La miopatia necrotizzante immuno-mediata è una miopatia autoimmune caratterizzata da debolezza muscolare prossimale, elevate concentrazioni di creatina chinasi e autoanticorpi che riconoscono la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi ( HMGCR ) o la particella di riconoscimento del segnale ( SRP ).
Non esistono terapie approvate per le persone con miopatia necrotizzante immuno-mediata.
Precedenti studi hanno suggerito che l'attivazione del complemento potrebbe essere patogena nella miopatia necrotizzante immuno-mediata; pertanto, Zilucoplan, un inibitore del complemento C5, potrebbe essere una potenziale terapia.
Sono state valutate l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Zilucoplan nei partecipanti adulti con miopatia necrotizzante immuno-mediata positiva per autoanticorpi anti-HMGCR o anti-SRP.
IMNM-01 era uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in 15 Centri ospedalieri negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Francia e nei Paesi Bassi.
I partecipanti di età compresa tra 18 e 74 anni erano idonei per l'inclusione se avevano una diagnosi clinicamente confermata di miopatia necrotizzante immuno-mediata, sierologia positiva per autoanticorpi anti-HMGCR o anti-SRP, evidenza clinica di debolezza, concentrazione sierica totale di creatina chinasi superiore a 1.000 U/L allo screening e nessun cambiamento nei glucocorticoidi o altre terapie immunosoppressive per 30 giorni prima del basale o previsto durante le prime 8 settimane dello studio.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere giornalmente Zilucoplan sottocutaneo 0.3 mg/kg oppure placebo per 8 settimane con iscrizione facoltativa all'estensione, in aperto, dello studio.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato degli autoanticorpi. I partecipanti e il personale dello studio non conoscevano l'assegnazione del gruppo di trattamento.
L'endpoint primario di efficacia ( nella popolazione intent-to-treat [ ITT ], definita come tutti i partecipanti assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento ) era la variazione percentuale dal basale alla settimana 8 nelle concentrazioni di creatina chinasi.
Le analisi di sicurezza sono state eseguite sulla popolazione di sicurezza ( partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante lo studio principale, indipendentemente dal fatto che abbiano continuato fino al periodo di estensione; i partecipanti allo studio sono stati analizzati sulla base del trattamento ricevuto ).
Tra il 2019 e il 2021, sono stati assegnati in modo casuale 27 partecipanti ( 13 femmine e 14 maschi ) a ricevere Zilucoplan ( n=12 ) oppure placebo ( n=15 ).
Tutti i 27 partecipanti hanno completato lo studio principale di 8 settimane.
Alla settimana 8 non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento nella variazione percentuale mediana delle concentrazioni di creatina chinasi rispetto al basale ( -15.1% nel gruppo Zilucoplan vs -16.3% nel gruppo placebo; P=0.46 ) e nessun miglioramento clinicamente rilevante nel tempo all'interno del gruppo di trattamento nonostante l'impegno target basato sulla modalità di azione.
Non ci sono stati risultati avversi inaspettati di sicurezza o tollerabilità. Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati riportati in 9 dei 12 partecipanti ( 75% ) nel gruppo Zilucoplan e in 13 dei 15 partecipanti ( 87% ) nel gruppo placebo, e gli eventi avversi gravi emersi dal trattamento sono stati riportati in 0 partecipanti nel gruppo Zilucoplan e in 3 partecipanti ( 20% ) nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più frequenti emersi dal trattamento sono stati mal di testa ( 4 partecipanti, 33%, nel gruppo Zilucoplan e 4 partecipanti, 27%, nel gruppo placebo ) e nausea ( 3 partecipanti, 25%, nel gruppo Zilucoplan e 3 partecipanti, 20% nel gruppo placebo ).
L'inibizione di C5 non sembra essere una modalità di trattamento efficace per le persone con miopatia necrotizzante immuno-mediata.
Piuttosto che essere il motore principale dell'attività della malattia, l'attivazione del complemento potrebbe essere secondaria alla lesione muscolare. ( Xagena2023 )
Mammen AL et al, Lancet Rheumatology 2023; 5: 67-76
Neuro2023 MalRar2023 Med2023 Farma2023
