La morfea pansclerotica invalidante ( DPM ) è una rara malattia infiammatoria sistemica, caratterizzata da scarsa guarigione delle ferite, fibrosi, citopenia, ipogammaglobulinemia e carcinoma a cellule squamose.
La causa è sconosciuta e la mortalità è elevata.
Sono stati valutati 4 pazienti provenienti da 3 famiglie non-imparentate con un modello di trasmissione autosomica dominante della morfea pansclerotica invalidante.
Il sequenziamento genomico ha identificato in modo indipendente tre varianti eterozigoti in una regione specifica del gene che codifica per il trasduttore del segnale e l'attivatore della trascrizione 4 ( STAT4 ).
Per definire la natura funzionale del difetto genetico sono stati utilizzati test primari sui fibroblasti cutanei e sulle linee cellulari.
È stata anche analizzata l'espressione genica utilizzando il sequenziamento dell'RNA di cellule mononucleate del sangue periferico per identificare le vie infiammatorie che potrebbero essere influenzate dalla morfea pansclerotica invalidante e che potrebbero rispondere alla terapia.
Il sequenziamento del genoma ha rivelato 3 nuove varianti eterozigoti con guadagno di funzione missense in STAT4.
In vitro, i fibroblasti primari della pelle hanno mostrato una maggiore secrezione di interleuchina-6, con compromissione della guarigione delle ferite, contrazione della matrice di collagene e secrezione della matrice.
L’inibizione della segnalazione Janus chinasi JAK-STAT con Ruxolitinib ( Jakavi ) ha portato a un miglioramento del fenotipo dei fibroblasti iperinfiammatori in vitro e alla risoluzione dei marcatori infiammatori e dei sintomi clinici nei pazienti trattati, senza effetti avversi.
Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha rivelato modelli di espressione coerenti con un fenotipo immunodisregolatore che sono stati opportunamente modificati attraverso l'inibizione di JAK.
Le varianti con guadagno di funzione in STAT4 hanno causato morfea pansclerotica invalidante nelle famiglie studiate.
L'inibitore JAK Ruxolitinib ha attenuato il fenotipo dermatologico e infiammatorio in vitro e nei familiari affetti. ( Xagena2023 )
Baghdassarian H et al, N Engl J Med 2023; 388: 2241-2252
MalRar2023 Med2023 Dermo2023 Farma2023
