L'angioedema ereditario è associato alla disregolazione del sistema callicreina-chinina. Il fattore XII ( FXII ) è un iniziatore chiave del sistema callicreina-chinina, che produce la bradichinina, un mediatore centrale dell'angioedema.
Garadacimab è un anticorpo monoclonale immunoglobulinico G4 di prima classe, completamente umano, mirato a FXII attivato, destinato a prevenire gli attacchi nei pazienti con angioedema ereditario con deficit di inibitore della C1-esterasi ( HAE-C1-INH ).
È stato studiato Garadacimab come trattamento ogni 4 settimane per i pazienti con HAE-C1-INH.
In uno studio di fase 2 in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con HAE-C1-INH sono stati reclutati da 12 Centri di ricerca in Canada, Germania, Israele e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni e dovevano aver avuto almeno 4 attacchi di qualsiasi gravità in un periodo di 2 mesi consecutivi durante i 3 mesi precedenti lo screening o l'inizio di una precedente profilassi dell'angioedema ereditario.
Dopo un periodo di run-in di 4-8 settimane, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo o a 75 mg, 200 mg o 600 mg di Garadacimab.
Ai pazienti è stata somministrata una dose di carico iniziale per via endovenosa, quindi il giorno 6 e ogni 4 settimane per 12 settimane è stata somministrata loro una dose sottocutanea del trattamento assegnato.
L'endpoint primario era il numero di attacchi mensili nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) ( definita come tutti i pazienti sottoposti a screening, che hanno fornito il consenso e sono stati assegnati al trattamento ) durante il periodo di somministrazione sottocutanea di 12 settimane valutato nei pazienti nei gruppi da 200 mg e 600 mg di Garadacimab rispetto al placebo.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose o una dose parziale del trattamento in studio.
Tra ottobre 2018 e agosto 2019 sono stati selezionati 54 pazienti, di cui 32 assegnati in modo casuale a placebo ( n=8 ) o a Garadacimab 75 mg ( n=9 ), 200 mg ( n=8 ) o 600 mg ( n=7 ).
L'età mediana era di 39.5 anni e 18 dei 32 pazienti ( 56% ) erano donne e 14 ( 34% ) erano uomini.
Il numero mediano di attacchi mensili durante il periodo di trattamento sottocutaneo di 12 settimane è stato 4.6 con placebo, 0.0 con 75 mg di Garadacimab, 0.0 con 200 mg di Garadacimab e 0.3 con 600 mg di Garadacimab.
Rispetto al placebo, il tasso di attacchi è stato significativamente ridotto con Garadacimab 200 mg ( ridotto del 100%; P=0.0002 ) e 600 mg ( ridotto del 93%; P=0.0003 ).
Non sono stati osservati eventi avversi gravi, decessi o eventi avversi di particolare interesse ( anafilassi, eventi tromboembolici ed eventi emorragici ).
Garadacimab 200 mg e 600 mg ogni 4 settimane ha ridotto significativamente il numero di attacchi mensili rispetto al placebo ed è stato ben tollerato durante lo studio.
Garadacimab è un'efficace profilassi sottocutanea nei pazienti con HAE-C1-INH e richiede una valutazione di fase 3. ( Xagena2022 )
Craig T et al, Lancet 2022; 399: 945-955
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