L'enzima di riparazione del DNA Artemis è essenziale per il riarrangiamento dei recettori delle cellule T e B.
Le mutazioni in DCLRE1C, che codifica per Artemis, causano un'immunodeficienza combinata grave con carenza di Artemis ( ART-SCID ), che è scarsamente reattiva al trapianto allogenico di cellule ematopoietiche.
È stato condotto uno studio clinico di fase 1-2 sulla trasfusione di cellule CD34+ autologhe, trasfettate con un vettore lentivirale contenente DCLRE1C, in 10 neonati con immunodeficienza combinata grave con carenza di Artemis di nuova diagnosi.
Sono stati seguiti per una mediana di 31.2 mesi.
Il prelievo di midollo, il condizionamento con Busulfan e l'infusione di cellule CD34+ trasdotte da vettori lentivirali hanno prodotto gli eventi avversi di grado 3 o 4 attesi.
Tutte le procedure hanno soddisfatto i criteri di fattibilità prespecificati 42 giorni dopo l'infusione.
Le cellule T marcate geneticamente sono state rilevate da 6 a 16 settimane dopo l'infusione in tutti i pazienti.
5 dei 6 pazienti che sono stati seguiti per almeno 24 mesi hanno avuto una ricostituzione immunitaria delle cellule T a una mediana di 12 mesi.
La diversità delle catene beta del recettore delle cellule T si è normalizzata da 6 a 12 mesi. 4 pazienti che sono stati seguiti per almeno 24 mesi avevano un numero di cellule B, una concentrazione di IgM o titoli di isoemoagglutinina IgM sufficienti per consentire l'interruzione delle infusioni di IgG.
In generale, 3 di questi 4 pazienti hanno avuto normali risposte immunitarie e il quarto ha iniziato le immunizzazioni.
I siti di inserimento del vettore non hanno mostrato evidenza di espansione clonale.
Un paziente che si è presentato con infezione da citomegalovirus ha ricevuto una seconda infusione di cellule geneticamente corrette per ottenere un'immunità delle cellule T sufficiente per la clearance virale.
L’anemia emolitica autoimmune si è sviluppata in 4 pazienti da 4 a 11 mesi dopo l'infusione; questa condizione si è risolta dopo la ricostituzione dell'immunità delle cellule T.
Tutti e 10 i pazienti erano sani al momento di questo rapporto.
L'infusione di cellule CD34+ autologhe corrette dal gene lentivirale, preceduta da Busulfan a bassa esposizione farmacologicamente mirata, in neonati con immunodeficienza combinata grave con carenza di Artemis di nuova diagnosi ha prodotto cellule T e B geneticamente corrette e funzionali. ( Xagena2022 )
Cowan MJ et al, N Engl J Med 2022; 387: 2344-2355
MalRar2022 Med2022
