La miastenia grave generalizzata è una malattia rara cronica, imprevedibile e debilitante, spesso accompagnata da un carico terapeutico elevato e con un bisogno insoddisfatto di trattamenti più efficaci e ben tollerati.
Zilucoplan ( Zilbrysq ) è un inibitore C5 del complemento peptidico macrociclico sottocutaneo autosomministrato.
Sono state valutate la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di Zilucoplan nei pazienti con miastenia gravis generalizzata positiva per autoanticorpi del recettore dell'acetilcolina ( AChR ).
RAISE era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 75 siti in Europa, Giappone e Nord America.
Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 74 anni con miastenia grave generalizzata AChR-positiva ( classe di malattia Myasthenia Gravis Foundation of America II-IV ), un punteggio Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ( MG-ADL ) di almeno 6 e un punteggio di miastenia grave quantitativo di almeno 12.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Zilucoplan sottocutaneo 0.3 mg/kg una volta al giorno mediante autoiniezione, oppure placebo abbinato per 12 settimane.
L'endpoint primario di efficacia era la variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio MG-ADL nella popolazione intent-to-treat modificata ( mITT ) ( tutti i pazienti assegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e avevano almeno un punteggio MG-ADL post-somministrazione ).
La sicurezza è stata principalmente valutata dall'incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Zilucoplan o placebo.
Tra il 2019 e il 2021, 239 pazienti sono stati sottoposti a screening per lo studio, di cui 174 ( 73% ) erano idonei.
86 pazienti ( 49% ) sono stati assegnati in modo casuale a Zilucoplan 0.3 mg/kg e 88 ( 51% ) sono stati assegnati a placebo.
I pazienti assegnati a Zilucoplan hanno mostrato una maggiore riduzione del punteggio MG-ADL dal basale alla settimana 12, rispetto a quelli assegnati al placebo ( variazione media dei minimi quadrati -4.39 vs -2.30; differenza media dei minimi quadrati -2.09; P=0.0004 ).
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 66 pazienti ( 77% ) nel gruppo Zilucoplan e in 62 pazienti ( 70% ) nel gruppo placebo.
L’evento avverso emergente dal trattamento più comune è stata la presenza di lividi al sito di iniezione ( n=14, 16%, nel gruppo Zilucoplan e n=8, 9%, nel gruppo placebo ).
L'incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento gravi e di infezioni gravi è stata simile in entrambi i gruppi.
Un paziente è morto in ciascun gruppo; nessun decesso ( COVID-19, Zilucoplan; emorragia cerebrale, placebo ) è stato considerato correlato al farmaco in studio.
Il trattamento con Zilucoplan ha mostrato miglioramenti rapidi e clinicamente significativi negli esiti di efficacia specifici per la miastenia gravis, ha avuto un profilo di sicurezza favorevole ed è risultato ben tollerato, senza esiti di sicurezza importanti.
Zilucoplan è una nuova potenziale opzione terapeutica per un'ampia popolazione di pazienti con miastenia gravis generalizzata AChR-positiva.
La sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Zilucoplan sono in fase di valutazione in uno studio di estensione in aperto in corso. ( Xagena2023 )
Howard Jr JF et al, Lancet Neurology 2023; 22: 395-406
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