La malattia di Pompe è una malattia rara caratterizzata da una progressiva perdita della funzione muscolare e respiratoria dovuta al deficit di alfa-glucosidasi acida. La terapia enzimatica sostitutiva con alfa-glucosidasi acida umana ricombinante, Alglucosidasi alfa ( Myozyme ), è il primo trattamento approvato per la malattia, ma alcuni pazienti non rispondono e molti non mostrano un beneficio duraturo.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di una terapia sperimentale a due componenti ( Cipaglucosidasi alfa, una nuova alfa-glucosidasi acida umana ricombinante, più Miglustat, uno stabilizzatore enzimatico ) per la malattia di Pompe a esordio tardivo.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di fase 3 in 62 centri medici neuromuscolari e metabolici in 24 Paesi delle Americhe, dell'Asia-Pacifico e dell'Europa.
I partecipanti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni con malattia di Pompe a esordio tardivo e avevano ricevuto Alglucosidasi alfa per almeno 2 anni o non erano mai stati sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per distanza percorsa a piedi in 6 minuti e precedente stato di terapia enzimatica sostitutiva, a Cipaglucosidasi alfa per via endovenosa 20 mg/kg più Miglustat orale o ad Alglucosidasi alfa per via endovenosa 20 mg/kg più placebo orale una volta ogni 2 settimane per 52 settimane.
Pazienti, ricercatori e valutatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era il cambiamento dal basale alla settimana 52 nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti, valutato utilizzando un modello a effetti misti per l'analisi di misure ripetute per il confronto della superiorità nella popolazione intention-to-treat ( tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio ).
Tra il 2018 e il 2019, 130 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità e 125 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere Cipaglucosidasi alfa più Miglustat ( n=85 ) o Alglucosidasi alfa più placebo ( n=40 ).
Due pazienti nel gruppo Alglucosidasi alfa più placebo non hanno ricevuto alcuna dose a causa dell'assenza di conferma del genotipo della malattia di Pompe ad esordio tardivo e sono stati esclusi dall'analisi.
In tutto 6 pazienti hanno interrotto il trattamento ( 1 nel gruppo Alglucosidasi alfa più placebo, 5 nel gruppo Cipaglucosidasi alfa più Miglustat ) e 117 hanno completato lo studio.
Alla settimana 52, la variazione media rispetto al basale nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stata di 20.8 m nel gruppo Cipaglucosidasi alfa più Miglustat rispetto a 7.2 m nel gruppo Alglucosidasi alfa più placebo utilizzando l'ultima osservazione riportata ( differenza tra i gruppi 13.6 m ).
Complessivamente 118 dei 123 pazienti ( 96% ) hanno manifestato almeno un evento avverso emergente dal trattamento durante lo studio; l'incidenza è stata simile tra il gruppo Cipaglucosidasi alfa più Miglustat ( n=81, 95% ) e il gruppo Alglucosidasi alfa più placebo ( n=37, 97% ).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati più frequentemente sono stati: cadute ( 25 pazienti, 29%, nel gruppo Cipaglucosidasi alfa più Miglustat vs 15, 39%, nel gruppo Alglucosidasi alfa più placebo ), cefalea ( 20, 24%, vs 9, 24% ), nasofaringite ( 19, 22%, vs 3, 8% ), mialgia ( 14, 16%, vs 5, 13% ) e artralgia ( 13, 15%, vs 5, 13% ).
Si sono verificati 12 eventi avversi gravi in 8 pazienti nel gruppo Cipaglucosidasi alfa più Miglustat; un solo evento ( anafilassi ) è stato ritenuto correlato al farmaco in studio.
Un evento avverso grave ( ictus ) si è verificato nel gruppo Alglucosidasi alfa più placebo, ritenuto non correlato al farmaco in studio. Non ci sono stati morti.
La Cipaglucosidasi alfa più Miglustat non ha raggiunto la superiorità statistica rispetto all'Alglucosidasi alfa più placebo per il miglioramento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti nella popolazione complessiva di pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo.
Ulteriori studi dovrebbero valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Cipaglucosidasi alfa più Miglustat e se questa terapia sperimentale a due componenti possa fornire benefici, in particolare nella funzione respiratoria e nei pazienti che hanno ricevuto una terapia enzimatica sostitutiva per più di 2 anni, come suggerito dalle analisi secondarie e di sottogruppo. ( Xagena2021 )
Schoser B et al, Lancet Neurology 2021; 20: 1027-1037
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