La miopatia miotubulare legata al cromosoma X è una malattia muscolare congenita rara, pericolosa per la vita, osservata principalmente nei maschi, causata da mutazioni nel gene MTM1. Nessuna terapia è approvata per questa malattia.
L'obiettivo dello studio era quello di valutare la sicurezza e l'efficacia di Resamirigene bilparvovec, che è un vettore virale adeno-associato sierotipo 8 che trasporta MTM1 umano.
ASPIRO è uno studio in aperto con incremento della dose condotto in sette centri medici accademici in Canada, Francia, Germania e Stati Uniti.
Sono stati inclusi ragazzi di età inferiore a 5 anni con miopatia miotubulare legata al cromosoma X che necessitavano di supporto ventilatorio meccanico.
Inizialmente lo studio era diviso in due parti.
La parte 1 è stata pianificata come una fase di sicurezza e di incremento della dose in cui i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al primo livello di dose ( 1.3 x 10(14) genomi vettoriali vg/kg di peso corporeo ) di Resamirigene bilparvovec o al trattamento ritardato, quindi, per i partecipanti successivi, a una dose più elevata ( 3.5 x 10(14) vg/kg di peso corporeo ) di Resamirigene bilparvovec o a un trattamento ritardato.
La parte 2 aveva lo scopo di confermare la dose selezionata nella parte 1.
Resamirigene bilparvovec è stato somministrato come singola infusione endovenosa.
Un gruppo di controllo non-trattato comprendeva ragazzi che hanno partecipato a uno studio run-in ( INCEPTUS ) o quelli nella coorte di trattamento ritardato che non hanno ricevuto alcuna dose.
L'esito primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 24 delle ore di supporto ventilatorio giornaliero.
Dopo 3 decessi inaspettati, la somministrazione della dose più alta è stata interrotta ed è stata eliminata la struttura in due parti del disegno dello studio.
A causa delle modifiche al disegno dello studio, le analisi sono state effettuate sulla base del trattamento e sono state considerate esplorative.
Tutti i partecipanti trattati e quelli di controllo sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.
Lo studio ASPIRO è attualmente sospeso; sono in corso indagini sui decessi dei partecipanti trattati.
Tra il 2017 e il 2021, è stata selezionata l'idoneità di 30 pazienti, di cui 26 arruolati; sei sono stati assegnati alla dose più bassa, 13 alla dose più alta e sette al trattamento ritardato.
Dei 7 bambini il cui trattamento è stato ritardato, 4 hanno successivamente ricevuto la dose più alta ( n=17 in totale nella coorte con la dose più alta ), 1 ha ricevuto la dose più bassa ( n=7 in totale nella coorte con la dose più bassa ) e 2 non hanno ricevuto alcuna dose e si sono uniti al gruppo di controllo ( n=14 in totale, inclusi 12 bambini di INCEPTUS ).
L’età mediana al dosaggio o all’arruolamento era di 12.1 mesi nella coorte con dosaggio più basso, 31.1 mesi nella coorte con dose più alta e 18.7 mesi nella coorte di controllo.
Il follow-up mediano è stato di 46.1 mesi per i partecipanti con la dose più bassa, 27.6 mesi per i partecipanti alla dose più elevata e 28.3 mesi per i partecipanti di controllo.
Alla settimana 24, i partecipanti con la dose più bassa hanno avuto una riduzione maggiore stimata di 77.7 punti percentuali nella media dei minimi quadrati delle ore giornaliere di supporto ventilatorio dal basale rispetto ai controlli ( P=0.0002 ), e i partecipanti alla dose più elevata hanno avuto una riduzione maggiore di 22.8 punti percentuali dal basale rispetto ai controlli ( P=0.0077 ).
Un partecipante nella coorte con la dose più bassa e 3 in quella con la dose più alta sono morti; al momento della morte, tutti i bambini presentavano insufficienza epatica colestatica in seguito alla terapia genica ( le cause immediate di morte sono state sepsi, epatopatia, grave disfunzione immunitaria e sepsi da pseudomonas, emorragia gastrointestinale e shock settico ).
Nel gruppo di controllo sono morti 3 individui ( emorragia presumibilmente correlata alla peliosi epatica, polmonite da aspirazione e insufficienza cardiopolmonare ).
La maggior parte dei bambini con miopatia miotubulare legata al cromosoma X che hanno ricevuto la terapia di sostituzione del gene MTM1 hanno manifestato importanti miglioramenti nella dipendenza dal ventilatore e nella funzione motoria, con più della metà dei partecipanti trattati che hanno raggiunto l'indipendenza dal ventilatore e alcuni la capacità di camminare in modo indipendente.
Sono in corso indagini sul rischio di malattia epatobiliare alla base nella miopatia miotubulare legata al cromosoma X e sulla necessità di monitorare la funzionalità epatica prima della terapia di sostituzione genica. ( Xagena2023 )
Shieh PB et al, Lancet Neurology 2023; 22: 1125-1139
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