Le mutazioni nei geni per la citotossicità dei linfociti perforina-dipendenti sono associate a linfoistiocitosi emofagocitica, anche nota come sindrome da attivazione macrofagica, una rara malattia di grave iperinfiammazione che diventa di solito evidente nella prima infanzia.
È stato suggerito che gli individui con mutazioni bialleliche ipomorfiche in geni associati con linfoistiocitosi emofagocitica siano ad aumentato rischio di sviluppare neoplasie ematologiche.
Uno studio retrospettivo di coorte ha valutato se i parenti dei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria ( cioè portatori eterozigoti di questi geni mutati ) avessero una maggiore probabilità di sviluppare neoplasie.
Sono stati identificati i parenti ( genitori e nonni ) di 79 bambini svedesi con meno di 15 anni di età con linfoistiocitosi emofagocitica primaria diagnosticata tra il 1971 e il 2011.
Per ogni parente, sono state scelte a caso 8 persone abbinate dal Registro di popolazione totale svedese, stratificando per sesso, anno di nascita e regione di nascita.
Parenti e controlli appaiati sono stati collegati con il Registro dei tumori svedese per stabilire il tasso di incidenza di tumore.
È stato poi calcolato il rapporto tra tasso di incidenza tra i parenti di primo grado e di secondo grado e controlli appaiati.
Inoltre, è stata valutata la citotossicità cellulo-mediata dei natural-killer in un sottogruppo di parenti di primo grado con test standard di rilascio di cromo in 4 ore e quantificazione con citometria di flusso della up-regolazione di CD107a di superficie.
Sono stati identificati 346 parenti di primo grado e di secondo grado da 67 famiglie ( 67 madri, 66 padri, 106 nonne e 107 nonni ) e 2.768 controlli appaiati.
Il follow-up è stato di 49 anni, range 0-54 anni.
Alla morte o all'ultimo follow-up nel 2012, i parenti di primo grado hanno presentato un significativo aumento del tasso di incidenza di neoplasie rispetto ai controlli ( tasso di incidenza per 1000 anni-persona 2.78 vs 1.56; rate ratio di incidenza 1.79; P=0.030 ).
Le madri hanno presentato un particolare aumento del rischio ( tasso di incidenza per 1.000 anni-persona 4.43 vs 1.60; rate ratio di incidenza 2.78; P=0.0014 ), mentre nessuna differenza è stata trovata tra i padri e i controlli ( 1.24 vs 1.52; 0.82; P=0.70 ) o tra i nonni e i controlli ( 7.24 vs 6.36; 1.14; P=0.33 ).
L’analisi funzionale dei portatori eterozigoti di mutazioni associate a linfoistiocitosi emofagocitica non ha potuto dimostrare una citotossicità dei linfociti significativamente ridotta.
Le mutazioni eterozigoti nei geni associati a linfoistiocitosi emofagocitica potrebbero essere un nuovo fattore di rischio per il tumore.
L'aumento del rischio di cancro potrebbe implicare aploinsufficienza di immunosorveglianza mediata dai linfociti citotossici del cancro nei portatori di queste mutazioni.
I risultati forniscono elementi a sostegno di screening intensificati per le neoplasie nei parenti dei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica. ( Xagena2015 )
Löfstedt A et al, Lancet 2015; 2: e536-e542
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