La sclerosi tuberosa è una malattia monogenica derivante da difetti dei geni TSC1 o TSC2 che codificano le proteine che formano il complesso soppressore del tumore amartina-tuberina, il complesso bersaglio della rapamicina nei mammiferi ( mTOR ).
Il percorso mTOR è costitutivamente attivato in risposta a difetti di tuberina o amartina. Il percorso mTOR è regolato anche da una moltitudine di meccanismi epigenetici, uno dei quali è la regolazione per inibizione di microRNA ( miRNA ). Questo porta a ipotizzare che le anomalie a livello di organi dei pattern di espressione di miRNA sono diffuse nella sclerosi tuberosa.
Sono stati valutati i profili nel siero di miRNA nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa e astrocitoma a cellule giganti subependimale ( SEGA ) trattati con l’inibitore di mTOR Everolimus.
La profilazione di microRNA nel siero è stato eseguito in 10 pazienti con sclerosi tuberosa prima e 3 mesi dopo il trattamento con Everolimus, così come in 10 controlli sani abbinati per sesso e per età.
I microRNA sono stati profilati con pannelli qPCR ( Exiqon ).
Su 752 miRNA testati, 11 hanno mostrato una disregolazione statisticamente significativa nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa rispetto ai controlli.
I seguenti miRNA erano down-regolati nella sclerosi tuberosa: miR-142-3p, miR-199a-5p, miR-142-5p e miR-136-5p; mentre miR-130a-3p, miR-378A-3p, miR-130b-3p, miR-192-5p, miR-25-3p, miR-215-5p e miR-222-3p erano up-regolati nei pazienti con sclerosi tuberosa rispetto al gruppo di controllo.
Dopo 3 mesi di trattamento con Everolimus, a dose media di 5.1 mg/m2, 7 miRNA hanno raggiunto livelli di espressione simili ai controlli sani, con miR-142-3p e miR-136 che hanno mostrato un significativo aumento rispetto ai livelli basali nei pazienti con sclerosi tuberosa.
Inoltre, la normalizzazione di miR-222-3p a causa del trattamento differiva tra i pazienti con mutazione nel gene TSC1 e TSC2.
In conclusione, l'attivazione della via mTOR nei pazienti con sclerosi tuberosa altera i livelli di miRNA nel siero, cosa che può essere parzialmente invertita da un inibitore di mTOR.
Questo indica il coinvolgimento della disregolazione di miRNA nella patogenesi della sclerosi tuberosa, collegando i profili di miRNA con l’efficienza del trattamento. ( Xagena2016 )
Trelinska J et al, Orphanet Journal of Rare Diseases 2016; 11: 129
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