La mancata generazione del superossido derivato dai fagociti e dei relativi intermedi reattivi dell’ossigeno ( ROI ) rappresenta il maggior difetto nella malattia granulomatosa cronica, causando infezioni ricorrenti e complicanze granulomatose.
La malattia granulomatosa cronica è causata da diversi tipi di mutazioni ( missense, nonsense, frameshift, splice o delezioni ) nei geni che codificano per p22( phox ), p40( phox ), p47( phox ), p67( phox ) ( malattia granulomatosa cronica autosomica ) o gp91( phox ) ( malattia granulomatosa cronica legata al cromosoma X ), che portano a variazioni nella produzione di intermedi ossigeno-reattivi derivati dai neutrofili.
In uno studio è stato ipotizzato che la produzione residua di intermedi ossigeno-reattivi potrebbe essere legata alla sopravvivenza in pazienti con malattia granulomatosa cronica.
Sono stati valutati i rischi di malattia e di morte in 287 pazienti con malattia granulomatosa cronica da 244 famiglie.
La produzione residua di intermedi reattivi dell’ossigeno è stata misurata utilizzando saggi di riduzione del ferrocitocromo c dipendente da superossido e citometria di flusso con ossidazione della diidrorodamina; inoltre l’espressione della componente proteica della NADPH ossidasi è stata individuata per mezzo di immunoblotting e i geni interessati sono stati sequenziati per identificare le mutazioni causali.
La sopravvivenza dei pazienti con malattia granulomatosa cronica è risultata strettamente associata alla produzione residua di intermedi ossigeno-reattivi come variabile continua, indipendentemente dallo specifico gene coinvolto.
Pazienti con mutazioni in p47( phox ) e soprattutto mutazioni missense in gp91( phox ) ( ad eccezione delle mutazioni missense nei domini di legame nucleotidico e di legame con il gruppo heme ) hanno mostrato una produzione residua superiore di intermedi ossigeno-reattivi rispetto a quelli con mutazioni nonsense, di frameshift, di splice o con delezioni in gp91( phox ).
Dopo l’adolescenza, le curve di mortalità si sono differenziate in accordo con l’ampiezza della produzione residua di intermedi ossigeno-reattivi.
In conclusione, i pazienti con malattia granulomatosa cronica e una modesta produzione residua di intermedi ossigeno-reattivi mostrano una malattia significativamente meno grave e una maggiore probabilità di sopravvivenza a lungo termine rispetto ai pazienti con limitata produzione residua di tali intermedi, la quale può essere predetta sulla base della specifica mutazione nella NADPH ossidasi, indipendentemente dallo specifico gene interessato ed è un predittore di sopravvivenza in pazienti con malattia granulomatosa cronica. ( Xagena2010 )
Kuhns DB et al, N Engl J Med 2010; 363: 2600-2610
MalRar2010
