È stata riportata a Taiwan un'alta incidenza della mutazione GLA IVS4+919 G>A in pazienti con malattia di Fabry del fenotipo cardiaco a esordio tardivo.
Rimangono, tuttavia, sconosciuti i biomarcatori adatti o i potenziali surrogati terapeutici per la cardiomiopatia di Fabry in questi pazienti in trattamento di sostituzione enzimatica ( ERT ).
Utilizzando i pazienti con cardiomiopatia di Fabry, portatori della mutazione IVS4+919 G>A, è stato costruito un modello di malattia basato sulle cellule staminali pluripotenti indotte ( iPSC ) per indagare i biomarcatori patogenetici e i potenziali bersagli terapeutici nella cardiomiopatia di Fabry trattata con terapia ERT.
I cardiomiociti differenziati da iPSC derivati da pazienti con cardiomiopatia di Fabry ( FC-iPSC-CM ) portavano la mutazione IVS4+919 G>A che riassumeva le caratteristiche della cardiomiopatia di Fabry, tra cui bassa attività enzimatica di alfa-galattosidasi A, ipertrofia delle cellule, e marcato accumulo di globotriaosilceramide.
L’analisi microarray ha rivelato che l'interleuchina-18 ( IL-18 ), una citochina pleiotropica coinvolta in varie malattie del miocardio, era il marcatore più altamente sovraregolato nei FC-IPSC-CM.
Inoltre, i livelli di IL-18 sono risultati significativamente elevati nei mezzi di coltura di FC-IPSC-CM e nei sieri dei pazienti.
In particolare, i livelli sierici di IL-18 si sono dimostrati altamente paralleli con la progressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra nei pazienti con malattia di Fabry trattati con terapia di sostituzione enzimatica.
Infine, utilizzando FC-IPSC-CM come modello in vitro di cardiomiopatia di Fabry, la neutralizzazione di IL-18 con anticorpi specifici combinati con terapia ERT ha sinergicamente ridotto la secrezione di IL-18 e la progressione dell’ipertrofia dei cardiomiociti in FC-IPSC-CM.
In conclusione, i dati hanno dimostrato che l’interleuchina 18 cardiaca e IL-18 circolante sono coinvolte nella patogenesi della cardiomiopatia di Fabry e dell’ipertrofia del ventricolo sinistro.
IL-18 può essere un nuovo marcatore per la valutazione dell'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva, e avere come bersaglio IL-18 potrebbe rappresentare una potenziale terapia aggiuntiva in combinazione con la terapia ERT per il trattamento della cardiomiopatia avanzata in pazienti con cardiomiopatia di Fabry con mutazione IVS4+919 G>A. ( Xagena2016 )
Chien Y et al, Oncotarget 2016; Epub ahead of print
MalRar2016 Med2016 Endo2016 Cardio2016
