Firazyr ( Icatibant ) è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario negli adulti con carenza di inibitore esterasi C1.
L’angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante, causata dall’assenza o dalla disfunzione del C1
esterasi-inibitore. Gli attacchi di angioedema ereditario si associano a un aumento del rilascio di bradichinina, che è il
mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.
L’angioedema ereditario si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico. Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni.
Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 ( B2 ) della bradichinina. E’ un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici.
Nell’angioedema ereditario le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.
I dati relativi all’efficacia di Firazyr sono stati ottenuti da un iniziale studio di fase II in aperto e da tre studi controllati di fase III.
Gli studi clinici di fase III ( FAST-1 e FAST-2 ) erano randomizzati, in doppio cieco e controllati, ed avevano un disegno identico fatta eccezione per il farmaco di confronto ( uno con Acido Tranexamico orale come farmaco di confronto ed uno con un controllo placebo ).
In totale 130 pazienti sono stati randomizzati a una dose di 30 mg di Icatibant ( n=63 ) o del farmaco di confronto ( Acido
Tranexamico per 38 pazienti oppure placebo per 29 pazienti ).
Gli ulteriori episodi di angioedema ereditario sono strati trattati in una estensione in aperto dello studio. I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con Icatibant in aperto.
Negli studi di fase III l’endpoint primario di efficacia era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi con l’utilizzo di una scala analogica visiva ( VAS ).
Il FAST-3 era uno studio randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli a cui hanno partecipato 98 pazienti adulti di età mediana 36 anni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Icatibant 30 mg oppure placebo mediante iniezione sottocutanea.
Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato attacchi acuti di angioedema ereditario durante la terapia con androgeni, agenti antifibrinolitici o C1-inibitori.
L’endpoint primario era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi, valutato mediante punteggio composito su scala analogica visiva di tre elementi ( VAS-3 ): tumefazione della cute, dolore alla cute e dolore addominale.
In questi studi i pazienti trattati con Icatibant hanno presentato un tempo mediano di attenuazione dei sintomi più rapido ( rispettivamente 2.0, 2.5 e 2.0 ore ) rispetto all’Acido Tranexamico ( 12.0 ore ) e al placebo ( 4.6 e 19.8 ore ).
L’effetto della terapia con Icatibant è stato confermato dagli endpoint secondari di efficacia.
In un’analisi integrata di questi studi controllati di fase III, il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi e il tempo necessario per l’attenuazione del sintomo primario risultavano simili a prescindere da età, sesso, razza, peso, e uso di androgeni o agenti antifibrinolitici.
La risposta è risultata simile anche negli attacchi ripetuti degli studi controllati di fase III. In totale, 237 pazienti sono stati trattati con 1.386 dosi da 30 mg di Icatibant per 1.278 attacchi acuti di angioedema ereditario.
Nei primi 15 attacchi trattati con Firazyr ( 1.114 dosi per 1.030 attacchi ), i tempi mediani di attenuazione dei sintomi sono risultati simili per tutti i casi ( 2.0 -2.5 ore ). Il 92.4% di questi attacchi di angioedema ereditario è stato trattato con una dose singola di Firazyr.
In totale sono stati trattati 66 pazienti con attacchi di angioedema a livello della laringe all’interno di questi studi clinici controllati di fase III. I risultati in termini di tempo di attenuazione dei sintomi erano simili a quelli dei pazienti senza attacchi laringei di angioedema ereditario. ( Xagena2016 )
Fonte: EMA, 2016
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