La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene CFTR che portano al progressivo declino respiratorio.
Alcune proteine mutanti di CFTR mostrano una funzione residua e rispondono al potenziatore di CFTR Ivacaftor in vitro, mentre Ivacaftor da solo non ripristina l'attività di CFTR con mutazione Phe508del.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ivacaftor da solo o in combinazione con Tezacaftor, un correttore di CFTR, in 248 pazienti di 12 anni di età con fibrosi cistica eterozigoti per la mutazione Phe508del e una mutazione CFTR associata con funzione residua di CFTR.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a una di 6 sequenze, ognuna delle quali comprendeva due periodi di intervento di 8 settimane separati da un periodo di wash-out di 8 settimane.
Hanno ricevuto la combinazione Tezacaftor e Ivacaftor, Ivacaftor in monoterapia oppure placebo.
L'endpoint primario era rappresentato dalla variazione assoluta della percentuale del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo ( FEV1 ) dal valore di riferimento alla media delle misurazioni della settimana 4 e della settimana 8 in ciascun periodo di intervento.
Il numero di periodi di intervento analizzati è stato di 162 per la combinazione Tezacaftor e Ivacaftor, 157 per Ivacaftor da solo e 162 per il placebo.
La differenza media dei minimi quadrati versus il placebo rispetto al cambiamento assoluto nella percentuale di FEV1 prevista è stata di 6.8 punti percentuali per Tezacaftor e Ivacaftor e 4.7 punti percentuali per Ivacaftor da solo ( P minore di 0.001 per entrambi i confronti ).
I punteggi sul dominio respiratorio della scala CFQ-R ( Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ), una misura della qualità di vita, hanno anche favorito significativamente i gruppi di trattamento attivo.
L'incidenza di eventi avversi è stata simile tra i gruppi di intervento; la maggior parte degli eventi sono stati di gravità lieve o moderata, senza interruzioni del regime a causa di eventi avversi per Tezacaftor-Ivacaftor e pochi per Ivacaftor da solo ( 1% dei pazienti ) e placebo ( inferiore a 1% ).
In conclusione, la terapia con modulatore CFTR con la combinazione Tezacaftor e Ivacaftor o ivacaftor da solo è stata efficace nei pazienti con fibrosi cistica che erano eterozigoti per la delezione Phe508del e una mutazione della funzione residua CFTR. ( Xagena2017 )
Rowe SM et al, N Engl J Med 2017; 377: 2024-2035
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