Il deficit di alfa1-antitripsina ( AAT ) deriva dalla presenza di una mutazione omozigote SERPINA1 Z ( inibitore della proteinasi PI ZZ ).
L'allele Z produce una proteina AAT mutante chiamata Z-AAT, che si accumula negli epatociti e può portare a malattie epatiche progressive e fibrosi.
Uno studio di fase 2 in aperto ha studiato la sicurezza e l'efficacia di Fazirsiran, una terapia con interferenza dell'RNA, nei pazienti con malattia epatica associata a deficit di AAT.
Sono stati assegnati adulti con genotipo PI ZZ e fibrosi epatica a ricevere Fazirsiran a una dose di 200 mg ( coorti 1, 4 pazienti, e 2, 8 pazienti ) o 100 mg ( coorte 1b, 4 pazienti ) per via sottocutanea il giorno 1 e alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane.
L'endpoint primario era il cambiamento dal basale alla settimana 24 ( coorti 1 e 1b ) o alla settimana 48 ( coorte 2 ) delle concentrazioni di Z-AAT nel fegato, che sono state misurate mediante cromatografia liquida - spettrometria di massa ( LC/MS ).
Tutti i pazienti avevano un ridotto accumulo di Z-AAT nel fegato ( riduzione mediana, 83% alla settimana 24 o 48 ).
Il nadir nel siero era una riduzione di circa il 90% e il trattamento è stato anche associato a una riduzione del carico istologico di globuli ( da un punteggio medio di 7.4 al basale a 2.3 alla settimana 24 o 48; punteggi da 0 a 9, i più alti ad indicare un carico di globuli maggiori ).
Tutte le coorti hanno avuto riduzioni delle concentrazioni di enzimi epatici. La regressione della fibrosi è stata osservata in 7 pazienti su 15 e la progressione della fibrosi in 2 su 15 pazienti dopo 24 o 48 settimane.
Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato all'interruzione della sperimentazione o del farmaco.
4 eventi avversi gravi ( miocardite virale, diverticolite, dispnea e neuronite vestibolare ) si sono risolti.
In questo piccolo studio, Fazirsiran è risultato associato a una forte riduzione delle concentrazioni di Z-AAT nel siero e nel fegato e al contemporaneo miglioramento delle concentrazioni degli enzimi epatici. ( Xagena2022 )
Strnad P et al, N Engl J Med 2022; 387: 514-524
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