La segnalazione ciliare compromessa nella via del recettore della melanocortina-4 ( MC4R ) potrebbe contribuire all'obesità nei pazienti con sindrome di Bardet-Biedl e sindrome di Alström, malattie genetiche rare associate a iperfagia e obesità grave ad esordio precoce.
È stato valutato l'effetto di Setmelanotide ( Imcivree ) sul peso corporeo in questi pazienti.
Uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 14 settimane, seguito da un periodo in aperto di 52 settimane, è stato condotto presso 12 Centri ( ospedali, cliniche e università ) negli Stati Uniti, in Canada, negli Stati Uniti Regno Unito, Francia e Spagna.
I pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono stati inclusi se avevano una diagnosi clinica di sindrome di Bardet-Biedl o sindrome di Alström e obesità ( definita come indice di massa corporea [ BMI ] superiore al percentile 97 per età e sesso per i soggetti di età compresa tra 6 e 15 anni e superiore o uguale a 30 kg/m2 per quelli di età maggioire o uguale a 16 anni ).
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere fino a 3.0 mg di Setmelanotide per via sottocutanea oppure placebo una volta al giorno durante il periodo in doppio cieco di 14 settimane, seguito da Setmelanotide in aperto per 52 settimane.
L'endpoint primario, misurato nel set di analisi completo, era la percentuale di pazienti di età pari o superiore a 12 anni che hanno raggiunto almeno una riduzione del 10% del peso corporeo rispetto al basale dopo 52 settimane di trattamento con Setmelanotide.
Tra il 2018 e il 2019, 38 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere Setmelanotide ( n=19 ) oppure placebo ( n=19; 16 con sindrome di Bardet-Biedl e 3 con sindrome di Alström in ciascun gruppo ).
In termini di endpoint primario, il 32.3% ( P=0.0006 ) dei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con sindrome di Bardet-Biedl ha raggiunto almeno una riduzione del 10% del peso corporeo dopo 52 settimane di Setmelanotide.
Gli eventi avversi emersi dal trattamento più comunemente riportati sono stati l'iperpigmentazione cutanea ( 23 su 38, 61% ) e l'eritema al sito di iniezione ( 18, 48% ).
In tutto 2 pazienti hanno presentato 4 eventi avversi gravi ( cecità, reazione anafilattica e ideazione suicidaria ); nessuno è stato considerato correlato al trattamento con Setmelanotide.
Setmelanotide ha determinato significative riduzioni del peso corporeo nei pazienti con sindrome di Bardet-Biedl; tuttavia, questi risultati sono stati inconcludenti nei pazienti con sindrome di Alström.
Questi risultati supportano l'uso di Setmelanotide e hanno fornito le prove necessarie per l'approvazione di questo farmaco come primo trattamento per l'obesità nei pazienti con sindrome di Bardet-Biedl. ( Xagena2022 )
Haqq AM et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2022; 10: 859-868
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