La carenza del trasportatore 8 dei monocarbossilati ( MCT8 ) provoca gravi disabilità intellettive e motorie e alte concentrazioni sieriche di triiodotironina ( T3 ) ( sindrome di Allan-Herndon-Dudley ).
Questa tireotossicosi cronica porta a un progressivo deterioramento del peso corporeo, tachicardia e deperimento muscolare, predisponendo le persone colpite a morbilità e mortalità sostanziali.
Il trattamento che allevia in modo sicuro la tireotossicosi periferica e inverte l'ipotiroidismo cerebrale non è ancora disponibile.
Sono stati studiati gli effetti del trattamento con l’analogo T3 Triac ( Acido 3,3',5-tri-iodotiroacetico o Tiratricol ) nei pazienti con deficit di MCT8.
In questo studio di fase 2, pragmatico, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, sono state studiate l'efficacia e la sicurezza del Triac orale in pazienti maschi pediatrici e adulti con deficit di MCT8 in otto Paesi in Europa e in un sito in Sudfrica.
Il Triac è stato somministrato secondo uno schema di dosaggio crescente predefinito: dopo la dose iniziale di 350 mcg di Triac una volta al giorno, la dose giornaliera è aumentata progressivamente con incrementi di 350 mcg, con l'obiettivo di raggiungere le concentrazioni sieriche totali di T3 nell'intervallo target di 1.4-2.5 nmol/l.
Sono stati valutati i cambiamenti in diversi segni clinici e biochimici di ipertiroidismo tra il basale e 12 mesi di trattamento.
L'endpoint primario prespecificato era la variazione delle concentrazioni di T3 sierica dal basale al mese 12.
Gli endpoint co-primari erano cambiamenti nelle concentrazioni di ormone stimolante la tiroide sierico ( TSH ), tiroxina libera e totale ( T4 ) e T3 inversa totale dal basale al mese 12.
Le analisi sono state fatte in pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Triac e hanno avuto almeno una valutazione post-basale della funzionalità tiroidea sierica.
Tra il 2014 e il 2017, sono stati arruolati 46 pazienti ( 92% ) nello studio per ricevere Triac ( età media 7.1 anni ).
45 partecipanti ( 98% ) hanno ricevuto Triac e avevano almeno una misurazione di follow-up della funzione tiroidea e quindi sono stati inclusi nelle analisi degli endpoint primari.
Di questi 45 pazienti, 5 non hanno completato lo studio ( 2 pazienti si sono ritirati, uno è stato perso al follow-up, uno ha sviluppato la malattia di Graves e uno è morto di sepsi ).
I pazienti hanno richiesto una dose media di 38.3 mcg/kg di peso corporeo per raggiungere le concentrazioni di T3 all'interno dell'intervallo target.
La concentrazione sierica di T3 è diminuita da 4.97 nmol/l al basale a 1.82 nmol/l al mese 12 ( diminuzione media 3.15 nmol/l, P minore di 0.0001 ), mentre le concentrazioni sieriche di TSH sono diminuite da 2.91 mU/l a 1.02 mU/l ( diminuzione media 1.89 mU/l; P minore di 0.0001 ) e le concentrazioni di T4 libera nel siero sono diminuite da 9.5 pmol/l a 3.4 ( diminuzione media 6.1 pmol/l; P minore di 0.0001 ).
Inoltre, le concentrazioni sieriche totali di T4 sono diminuite di 31.6 nmol/l ( P minore di 0.0001 ) e T3 inversa di 0.08 nmol/l ( P minore di 0.0001 ).
Si sono verificati 7 eventi avversi correlati al trattamento ( aumento transitorio di sudorazione o irritabilità ) in 6 pazienti ( 13% ). 26 eventi avversi gravi considerati non-correlati al trattamento si sono verificati in 18 pazienti ( 39% ) ( principalmente ricoveri ospedalieri a causa di infezioni ).
Un paziente è deceduto per sepsi polmonare cha ha causato insufficienza multiorgano, non-correlata al trattamento con Triac.
Le caratteristiche principali della tireotossicosi periferica sono state alleviate nei pazienti pediatrici e adulti con deficit di MCT8 trattati con Triac.
Il Triac sembra una ragionevole strategia di trattamento per migliorare le conseguenze della tireotossicosi periferica non trattata nei pazienti con deficit di MCT8. ( Xagena2019 )
Groeneweg S et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7: 695-706
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