Nelle malattie rare è difficile ottenere una prova di alta qualità dell'efficacia del trattamento a causa delle piccole coorti e della eterogeneità clinica.
Con i trattamenti emergenti per le malattie rare, sono necessari progetti di sperimentazione innovativi.
È stata studiata l'efficacia della Mexiletina nella miotonia non-distrofica utilizzando un disegno con studi N-di-1 aggregati, e sono stati confrontati i risultati tra questo disegno innovativo e uno studio randomizzato e controllato, precedentemente condotto.
È stata utilizzata una serie di studi N-di-1 aggregati, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, effettuati in un unico Centro di riferimento accademico.
30 pazienti adulti olandesi con miotonia non-distrofica confermata geneticamente sono stati arruolati tra il 2014 e il 2015.
Il follow-up è stato completato nel 2016.
È stata somministrata Mexiletina ( 600 mg al giorno ) versus placebo durante periodi di trattamento multipli di 4 settimane.
L’esito principale era la riduzione della rigidità muscolare riportata quotidianamente su una scala da 1 a 9, con punteggi più alti che indicano una maggiore compromissione.
Un modello gerarchico bayesiano ha aggregato i singoli dati degli studi N-di-1 per determinare la probabilità a posteriori di raggiungere un effetto clinicamente significativo con differenza superiore a 0.75 punti.
Tra i 30 pazienti arruolati ( età media, 43.4 anni, 22% uomini, 19 genotipo CLCN1 e 11 genotipo SCN4A ), 27 hanno completato lo studio e 3 hanno abbandonato ( 1 a causa di un evento avverso grave ).
In 24 pazienti su 27, che hanno completato lo studio, è stato trovato un effetto terapeutico clinicamente significativo.
Nel modello gerarchico bayesiano, la Mexiletina ha determinato una probabilità a posteriori del 100% di raggiungere una riduzione clinicamente significativa della rigidità muscolare auto-riportata per il gruppo con miotonia non-distrofica complessivo e il sottogruppo con genotipo CLCN1, e il 93% di probabilità a posteriori per il sottogruppo con genotipo SCN4A.
Nel gruppo totale di miotonia non-distrofica, il punteggio di rigidità muscolare medio era di 6.08 al basale ed era 2.50 durante il periodo di assunzione della Mexiletina e 5.56 durante il periodo di assunzione del placebo; differenza nella riduzione del punteggio dei sintomi, 3.06 ( n=27 ) a favore della Mexiletina.
L'evento avverso più comune è stato disagio gastrointestinale ( 21 Mexiletina, 70%; 1 placebo, 3% ).
Si è verificato un evento avverso grave ( 1 Mexiletina, 3%, reazione allergica cutanea ).
Usando la rianalisi ad approccio frequentista, la Mexiletina rispetto al placebo ha comportato una riduzione media della rigidità muscolare giornaliera di 3.12, in linea con il precedente effetto dello studio randomizzato controllato di 2.69.
In conclusione, in una serie di studi N-di-1 della Mexiletina versus placebo nei pazienti con miotonia non-distrofica, si è osservata una riduzione della rigidità muscolare media giornaliera riferita che era coerente con l'effetto del trattamento in un precedente studio clinico randomizzato.
Questi risultati supportano l'efficacia della Mexiletina per il trattamento della miotonia non-distrofica e la fattibilità di studi N-di-1 per la valutazione degli interventi in alcune malattie rare croniche. ( Xagena2018 )
Stunnenberg BC et al, JAMA 2018; 320: 2344-2353
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