Le immunodeficienze combinate sono segnate da errori congeniti dell’immunità da cellule T, in cui le cellule T presenti sono quantitativamente o funzionalmente carenti.
È anche comune una alterata immunità umorale. I pazienti presentano infezioni gravi, autoimmunità, o entrambe le condizioni.
Le caratteristiche molecolari, cellulari e cliniche specifiche di molti tipi di immunodeficienze combinate rimangono sconosciute.
Sono stati effettuati studi immunologici genetici e cellulari che hanno coinvolto cinque bambini non-imparentati con infezioni invasive batteriche e virali a esordio precoce, linfopenia, e risposte carenti delle cellule T, cellule B, e cellule natural killer ( NK ).
Due pazienti sono deceduti nella prima infanzia; dopo trapianto allogenico di cellule staminali, gli altri tre hanno avuto normalizzazione della funzione delle cellule T e miglioramento clinico.
Sono state identificate mutazioni bialleliche nel gene DOCK2 in questi cinque pazienti.
L’attivazione di RAC1 è risultata compromessa nelle cellule T.
La migrazione indotta da chemochine e la polimerizzazione dell’actina erano difettose nelle cellule T, nelle cellule B e nelle cellule NK.
E’ stata anche influenzata la degranulazione delle cellule NK.
La produzione di interferone-alfa e di interferone-gamma da cellule mononucleate del sangue periferico è risultata ridotta dopo l'infezione virale.
Inoltre, nei fibroblasti DOCK2-carenti, la replicazione virale è aumentata e la morte cellulare indotta da virus è migliorata; queste condizioni sono state normalizzate dal trattamento con Interferone alfa-2b o dopo l'espressione di DOCK2 wild-type.
In conclusione, la carenza autosomica recessiva di DOCK2 rappresenta una nuova malattia mendeliana con difetti pleiotropici di immunità ematopoietica e non-ematopoietica.
I bambini con caratteristiche cliniche di immunodeficienze combinate, specialmente con esordio precoce, e infezioni invasive, possono avere questa condizione. ( Xagena2015 )
Dobbs K et al, N Engl J Med 2015; 372: 2409-2422
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