La distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ) è una grave, progressiva e rara malattia neuromuscolare recessiva legata al cromosoma X.
La carenza di distrofina è la causa alla base della malattia; pertanto, sono in fase di studio terapie specifiche per mutazioni volte a ripristinare la produzione della proteina distrofina.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Ataluren ( Translarna ) in ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense.
È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 in 54 Centri in 18 Paesi situati in Nord America, Europa, nella regione Asia-Pacifico e America Latina.
Ragazzi di età compresa tra 7 e 16 anni con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense e una distanza percorsa a piedi in 6 minuti ( 6MWD ) di 150 m o più e 80% o meno del valore normale previsto per età ed altezza sono stati assegnati casualmente a ricevere Ataluren per via orale tre volte al giorno ( 40 mg/kg al giorno ) oppure un placebo corrispondente.
La randomizzazione è stata stratificata per età ( meno di 9 anni vs 9 anni o più ), durata dell'uso precedente di corticosteroidi ( da 6 mesi a meno di 12 mesi vs 12 mesi o più ) e 6MWD basale ( meno di 350 m vs 350 m o più ).
L'endpoint primario era il cambiamento in 6MWD dal basale alla settimana 48.
Inoltre, è stata effettuata un'analisi di sottogruppo prespecificata dell'endpoint primario, basata su 6MWD di base, che riflette i tassi previsti di progressione della malattia nell'arco di 1 anno.
Tra il 2013 e il 2014, sono stati assegnati a caso 230 pazienti a ricevere Ataluren ( n=115 ) o placebo ( n=115 ); 228 pazienti comprendevano la popolazione intention-to-treat.
La variazione media dei minimi quadrati in 6MWD dal basale alla settimana 48 è stata di -47.7 m per i pazienti trattati con Ataluren e di -60.7 m per i pazienti trattati con placebo ( differenza 13.0 m, P=0.213 ).
Il cambiamento medio dei minimi quadrati per Ataluren rispetto a placebo nei sottogruppi prespecificati è stato di 7.7 m ( P=0.749 ) nel gruppo con 6MWD inferiore a 300 m, 42.9 m ( P=0.007 ) nel gruppo con 6MWD uguale o superiore a 300 m ma inferiore a 400 m, e -9.5 m ( P=0.580 ) nel gruppo con 6MWD di 400 m o più.
Ataluren è risultato generalmente ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati di intensità da lieve a moderata.
8 pazienti ( 3% ) ( n=4 per gruppo ) hanno riportato eventi avversi gravi; tutti tranne un evento nel gruppo placebo ( funzione epatica anormale ritenuta possibilmente correlata al trattamento ) non sono stati ritenuti correlati al trattamento.
La variazione di 6MWD non differiva significativamente tra i pazienti nel gruppo Ataluren e quelli nel gruppo placebo, né nella popolazione intention-to-treat né nei sottogruppi prespecificati con 6MWD al basale inferiore a 300 m o 400 m.
Tuttavia, è stato registrato un significativo effetto di Ataluren nel sottogruppo prespecificato di pazienti con 6MWD al basale di 300 m o più ma meno di 400 m.
I valori basali di 6MWD entro questo intervallo sono stati associati a un tasso di declino più prevedibile in un anno; questo risultato ha implicazioni per la progettazione di futuri studi sulla distrofia muscolare di Duchenne con il test di distanza percorsa a piedi in 6 minuti come endpoint. ( Xagena2017 )
McDonald CM et al, Lancet 2017; 390: 1489-1498
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