VX-445 è un correttore della proteina CFTR, progettato per ripristinare la funzione della proteina CFTR Phe508del in pazienti con fibrosi cistica quando somministrato con Tezacaftor e Ivacaftor ( VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor ).
Sono stati valutati gli effetti di VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor sul processamento e il trasporto della proteina Phe508del CFTR e il trasporto del cloruro in cellule epiteliali bronchiali umane.
Sulla base dell'attività in vitro, è stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e dose-ranging per valutare la tripla terapia VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor orale in pazienti eterozigoti per la mutazione PTR508del CFTR e una mutazione con funzione minima ( Phe508del-MF ) e nei pazienti omozigoti per la mutazione Phe508del CFTR ( Phe508del-Phe508del ) dopo il run-in con la terapia Tezacaftor-Ivacaftor ( Symkevi ).
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la variazione assoluta della percentuale del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo ( FEV1 ) rispetto al basale.
In vitro, VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor ha migliorato in modo significativo la processamento della proteina Phe508del CFTR, il traffico e il trasporto di cloruro in misura maggiore rispetto a ciascuno di questi agenti in doppia associazione.
Nei pazienti con fibrosi cistica, VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor ha mostrato un profilo accettabile di sicurezza e di effetti collaterali.
La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve o moderata.
Il trattamento ha anche determinato una aumentata percentuale del FEV1 prevista fino a 13.8 punti nel gruppo Phe508del-MF ( P minore di 0.001 ).
Nei pazienti del gruppo Phe508del-Phe508del, che stavano già ricevendo Tezacaftor-Ivacaftor, l'aggiunta di VX-445 ha comportato un aumento di 11.0 punti percentuali del FEV1 previsto ( P minore di 0.001 ).
In entrambi i gruppi si è osservata una diminuzione delle concentrazioni di cloruro nel sudore e un miglioramento del punteggio del dominio respiratorio alla scala CFQ rivista.
In conclusione, l'uso di VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor mirato alla proteina Phe508del CFTR ha provocato un aumento della funzione CFTR in vitro, e si è tradotto in miglioramenti nei pazienti con fibrosi cistica con uno o due alleli Phe508del.
Questo approccio ha il potenziale per trattare la causa alla base della fibrosi cistica in circa il 90% dei pazienti. ( Xagena2018 )
Keating D et al, N Engl J Med 2018; 379: 1612-1620
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