Il correttore della proteina CFTR, VX-659, in combinazione con Tezacaftor e Ivacaftor ( VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor ), è stato sviluppato per ripristinare la funzione della proteina Phe508del CFTR in pazienti con fibrosi cistica.
Sono stati valutati gli effetti della terapia VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor sull'elaborazione, il trasporto e la funzione della proteina Phe508del CFTR utilizzando cellule epiteliali bronchiali umane.
Una serie di dosi orali di VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor in combinazione tripla sono state quindi valutate in studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, multicentrici che hanno coinvolto pazienti con fibrosi cistica che erano eterozigoti per la mutazione Phe508del CFTR e una mutazione CFTR con funzionalità minima ( genotipi Phe508del-MF ) o omozigoti per la mutazione Phe508del CFTR ( genotipo Phe508del-Phe508del ).
Gli endpoint primari erano la sicurezza e il cambiamento assoluto rispetto al basale nella percentuale del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo ( FEV1 ).
La tripla terapia VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor ha migliorato significativamente l'elaborazione e il trasporto della proteina Phe508del CFTR e il trasporto del cloruro in vitro.
VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor ha mostrato un accettabile profilo di sicurezza e di effetti collaterali. La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve o moderata.
VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor ha determinato aumenti significativi medi della percentuale di FEV1 prevista al giorno 29 ( P minore di 0.001 ) fino a 13.3 punti nei pazienti con genotipi Phe508del-MF; in pazienti con genotipo Phe508del-Phe508del che già ricevevano Tezacaftor-Ivacaftor, l'aggiunta di VX-659 ha comportato un ulteriore aumento di 9.7 punti della percentuale di FEV1 prevista.
Le concentrazioni di cloruro nel sudore e i punteggi sul dominio respiratorio alla scala CFQ-rivista ( Cystic Fibrosis Questionnaire–Revised ) sono migliorati in entrambe le popolazioni di pazienti.
In conclusione, una robusta attività in vitro di VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor diretta alla proteina Phe508del CFTR si è tradotta in miglioramenti per i pazienti con genotipi Phe508del-MF o Phe508del-Phe508del.
I regimi a tripla combinazione VX-659 hanno il potenziale di trattare la causa alla base della malattia in circa il 90% dei pazienti con fibrosi cistica. ( Xagena2018 )
Davies JC et al, N Engl J Med 2018; 379: 1599-1611
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