L'amiloidosi ereditaria da transtiretina è causata da varianti patogenetiche di un singolo nucleotide nel gene codificante la transtiretina ( TTR ), che induce un ripiegamento scorretto della transtiretina e la deposizione sistemica dell'amiloide.
L'accumulo progressivo di amiloide porta a disfunzioni multiorgano e morte.
Inotersen ( Tegsedi ), un oligonucleotide antisenso 2'-O-metossietile modificato, inibisce la produzione epatica di transtiretina.
È stato condotto uno studio di fase 3, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a 15 mesi di Inotersen negli adulti con amiloidosi ereditaria da transtiretina di stadio 1 ( paziente ambulatoriale ) o stadio 2 ( paziente ambulatoriale con assistenza ) con polineuropatia.
Gli endpoint primari erano la variazione del punteggio alla scala mNIS+7 ( Neuropathy Impairment Score+7 ), da -22.3 a 346.3, con punteggi più alti che indicavano una funzione più scarsa; minimo cambiamento clinicamente significativo, 2 punti ) e il cambiamento nel punteggio al questionario QOL-DN ( Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy ) riferito dal paziente ( da -4 a 136, con punteggi più alti che indicano una qualità della vita peggiore ).
Una diminuzione dei punteggi era indice di un miglioramento.
In totale 172 pazienti ( 112 nel gruppo Inotersen e 60 nel gruppo placebo ) hanno ricevuto almeno una dose di un regime di prova e 139 ( 81% ) hanno completato il periodo di intervento
Entrambe le valutazioni di efficacia primaria hanno favorito Inotersen: la differenza nel cambiamento medio dei minimi quadrati dal basale alla settimana 66 tra i due gruppi ( Inotersen meno placebo ) è stata di -19.7 punti ( P minore di 0.001 ) per mNIS+7 e -11.7 punti ( P minore di 0.001 ) per il punteggio Norfolk QOL-DN.
Questi miglioramenti sono stati indipendenti dallo stadio della malattia, dal tipo di mutazione o dalla presenza di cardiomiopatia.
Ci sono stati 5 decessi nel gruppo Inotersen e nessuno nel gruppo placebo. Gli eventi avversi gravi più frequenti nel gruppo Inotersen sono stati la glomerulonefrite ( in 3 pazienti, 3% ) e la trombocitopenia ( in 3 pazienti, 3% ), con una morte associata a uno dei casi di trombocitopenia di grado 4.
Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto un monitoraggio avanzato.
In conclusione, Inotersen ha migliorato il decorso della malattia neurologica e della qualità di vita nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina.
Trombocitopenia e glomerulonefrite sono state gestite con un monitoraggio potenziato. ( Xagena2018 )
Benson MD et al, N Engl J Med 2018; 379: 22-31
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