L'emofilia B da moderata a grave viene trattata con la sostituzione continua e permanente del fattore IX della coagulazione per prevenire il sanguinamento.
La terapia genica per l'emofilia B mira a stabilire un'attività sostenuta del fattore IX, proteggendo in tal modo dal sanguinamento senza la sostituzione gravosa del fattore IX.
In uno studio di fase 3 in aperto, dopo un periodo iniziale ( 6 mesi o più ) di profilassi del fattore IX, è stata somministrata un'infusione del vettore costituito da virus adeno-associato 5 ( AAV5 ) che esprime la variante del fattore IX di Padova ( Etranacogene dezaparvovec [ Hemgenix ]; 2 x 1013 copie del genoma per chilogrammo di peso corporeo ) a 54 uomini con emofilia B ( attività del fattore IX inferiore o uguale al 2% del valore normale ) indipendentemente dagli anticorpi neutralizzanti AAV5 preesistenti.
L'endpoint primario era il tasso di sanguinamento annualizzato, valutato in un'analisi di non-inferiorità confrontando il tasso durante i mesi da 7 a 18 dopo il trattamento con Etranacogene dezaparvovec con il tasso durante il periodo iniziale.
La non-inferiorità di Etranacogene dezaparvovec è stata definita come un limite superiore dell'intervallo di confidenza di Wald bilaterale al 95% del rapporto del tasso di sanguinamento annualizzato che era inferiore al margine di non-inferiorità di 1.8.
Sono state valutate anche la superiorità, ulteriori misure di efficacia e la sicurezza.
Il tasso di sanguinamento annualizzato è diminuito da 4.19 durante il periodo iniziale a 1.51 durante i mesi da 7 a 18 dopo il trattamento, per un rate ratio di 0.36 ( P minore di 0.001 ), a dimostrazione della non-inferiorità e della superiorità di Etranacogene dezaparvovec rispetto alla profilassi con fattore IX.
L'attività del fattore IX era aumentata rispetto al basale di una media dei minimi quadrati di 36.2 punti percentuali a 6 mesi e 34.3 punti percentuali 18 mesi dopo il trattamento e l'uso del concentrato di fattore IX è diminuito in media di 248.825 UI all'anno per partecipante nel periodo post-trattamento ( P minore di 0.001 per tutti e tre i confronti ).
Benefici e sicurezza sono stati osservati nei partecipanti con titoli anticorpali neutralizzanti AAV5 pre-dose inferiori a 700.
Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento.
La terapia genica con Etranacogene dezaparvovec è risultata superiore alla profilassi con fattore IX per quanto riguarda il tasso di sanguinamento annualizzato e ha avuto un profilo di sicurezza favorevole. ( Xagena2023 )
Pipe SW et al, N Engl J Med 2023; 388: 706-718
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