La paralisi sopranucleare progressiva è una malattia neurodegenerativa associata all'aggregazione della proteina tau.
Tilavonemab è un anticorpo monoclonale che si lega all'estremità N della tau umana. Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Tilavonemab per il trattamento della paralisi sopranucleare progressiva.
È stato condotto uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco in 66 ospedali e cliniche in Australia, Canada, Francia, Germania, Italia, Giappone, Spagna e Stati Uniti.
I partecipanti di età maggiore o uguale a 40 anni, con diagnosi di paralisi sopranucleare progressiva possibile o probabile che erano sintomatici da meno di 5 anni, avevano un partner affidabile per lo studio ed erano in grado di percorrere cinque gradini con assistenza minima, sono stati assegnati in modo casuale a Tilavonemab 2.000 mg, Tilavonemab 4.000 mg oppure placebo corrispondente somministrati per via endovenosa nei giorni 1, 15 e 29, quindi ogni 28 giorni fino alla fine del periodo di trattamento di 52 settimane.
L'endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 52 del punteggio totale alla scala PSPRS ( Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale ) nella popolazione intent-to-treat.
Gli eventi avversi sono stati monitorati nei partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
I criteri di futilità ad interim prespecificati si basavano su una dimensione dell'effetto basata su un modello pari a 0 o inferiore quando 60 partecipanti avevano completato il periodo di trattamento di 52 settimane e pari a 0-12 o inferiore quando 120 partecipanti avevano completato il periodo di trattamento di 52 settimane.
Tra il 2016 e il 2018, sono stati selezionati 466 partecipanti, e 378 sono stati randomizzati. Lo studio è terminato nel 2019, dopo che i criteri di futilità prespecificati sono stati soddisfatti nella seconda analisi ad interim.
In totale 377 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza ( 2.000 mg, n=126; 4.000 mg, n=125; placebo, n=126 ).
La variazione media dei minimi quadrati dal basale alla settimana 52 nel punteggio PSPRS è stata simile in tutti i gruppi ( differenza tra i gruppi vs placebo: 2.000 mg, 0.0, dimensione dell'effetto 0.000, P maggiore di 0.99; 4.000 mg, 1.0, P=0.46 ).
La maggior parte dei partecipanti ha riportato almeno un evento avverso ( 2.000 mg, 111, 88%; 4.000 mg, 111, 89%; placebo, 108, 86% ).
La caduta è stato l'evento avverso più comune ( 2.000 mg, 42, 33%; 4.000 mg, 54, 43%; placebo, 49, 39% ).
Le proporzioni di pazienti con eventi avversi gravi sono state simili tra i gruppi ( 2.000 mg, 29, 23%; 4.000 mg, 34, 27%; placebo, 33, 26% ).
La caduta è stato l'evento avverso grave emergente dal trattamento più comune ( 2.000 mg, 5, 4%; 4.000 mg, 6, 5%; placebo, 6, 5% ).
Durante lo studio si sono verificati 26 decessi ( 2.000 mg, 9, 7%; 4.000 mg, 9, 7%; placebo, 8, 6% ) ma nessuno correlato al farmaco.
È stato osservato un profilo di sicurezza simile in tutti i gruppi di trattamento. Non sono stati registrati effetti benefici del trattamento.
Sebbene questo studio non abbia fornito prove di efficacia nella paralisi sopranucleare progressiva, i risultati hanno fornito informazioni potenzialmente utili per future indagini sull'immunizzazione passiva utilizzando anticorpi tau per la paralisi sopranucleare progressiva. ( Xagena2021 )
Höglinger G et al, Lancet Neurology 2021; 20: 182-192
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