Risdiplam ( Evrysdi ) è una terapia somministrata per via orale che modifica lo splicing pre-mRNA del gene di sopravvivenza del motoneurone 2 ( SMN2 ), ed è approvato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale.
Lo studio FIREFISH sta studiando la sicurezza e l'efficacia di Risdiplam nei neonati trattati con atrofia muscolare spinale di tipo 1 rispetto ai controlli storici.
L'endpoint primario della parte 2 dello studio FIREFISH ha mostrato che i neonati con atrofia muscolare spinale di tipo 1 hanno raggiunto la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi dopo 12 mesi di trattamento.
Sono stati riportati i dati sulla sicurezza ed efficacia di Risdiplam in FIREFISH parte 2 nel corso di 24 mesi di trattamento.
FIREFISH è uno studio in corso, multicentrico, in aperto, in due parti. In FIREFISH parte 2, i neonati idonei ( di età compresa tra 1 e 7 mesi all'arruolamento, con una diagnosi geneticamente confermata di atrofia muscolare spinale e due copie del gene SMN2 ) sono stati arruolati in 14 ospedali in dieci Paesi in Europa, Nord America, Sud America e Asia.
Risdiplam è stato somministrato per via orale una volta al giorno a 0.2 mg/kg per i bambini di età compresa tra 5 mesi e 2 anni; quando il bambino raggiungeva i 2 anni di età, la dose veniva aumentata a 0.25 mg/kg.
I bambini di età inferiore a 5 mesi hanno iniziato con 0.04 mg/kg ( neonati di età compresa tra 1 mese e 3 mesi ) o 0.08 mg/kg ( neonati di età compresa tra 3 e 5 mesi ) e questa dose iniziale è stata aggiustata a 0.2 mg/kg una volta che i dati di farmacocinetica erano disponibili per ciascun neonato.
Gli endpoint primari e secondari inclusi nella gerarchia statistica e valutati al mese 12 erano stati riportati in precedenza.
E' stato ora presentato il resto degli endpoint secondari di efficacia che sono stati inclusi nella gerarchia statistica al mese 24: la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 30 secondi, di stare in piedi da soli e di camminare da soli, valutati dalla scala BSID ( Bayley Scales of Infant and Toddler Development ), terza edizione della sottoscala motoria grezza.
Questi tre endpoint sono stati confrontati con un criterio di prestazione del 5% definito sulla base della storia naturale dell'atrofia muscolare spinale di tipo 1; i risultati sono stati considerati statisticamente significativi se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 90% era superiore alla soglia del 5%.
Tra marzo e novembre 2018, 41 neonati sono stati arruolati nello studio FIREFISH parte 2. Dopo 24 mesi di trattamento, 38 neonati erano ancora nello studio e 18 neonati ( 44% ) erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 30 secondi ( P minore di 0.0001 rispetto al criterio di prestazione derivato dalla storia naturale di neonati non trattati con atrofia muscolare spinale di tipo 1 ).
Nessun bambino poteva stare in piedi da solo ( 0 ) o camminare da solo ( 0 ) dopo 24 mesi di trattamento. L'evento avverso più frequentemente riportato è stata l'infezione del tratto respiratorio superiore, in 22 neonati ( 54% ); gli eventi avversi gravi più comuni sono stati polmonite in 16 neonati ( 39% ) e distress respiratorio in 3 neonati ( 7% ).
Il trattamento con Risdiplam per 24 mesi ha portato a continui miglioramenti della funzione motoria e al raggiungimento di tappe fondamentali dello sviluppo motorio.
La fase di estensione in aperto di FIREFISH fornirà ulteriori prove sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Risdiplam. ( Xagena2022 )
Masson R et al, Lancet Neurology 2022; 21: 1110-1119
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