Le linee guida raccomandano una terapia on-demand efficace per tutti gli individui con angioedema ereditario.
È stato valutato il nuovo inibitore della callicreina plasmatica orale, Sebetralstat, che è in fase di sviluppo, per il trattamento on-demand degli attacchi di angioedema ereditario.
In questo studio di fase 2 in due parti, individui con angioedema ereditario di tipo 1 o 2 di età pari o superiore a 18 anni sono stati reclutati da 25 centri, costituiti da centri ambulatoriali specializzati, in 9 Paesi in Europa e negli Stati Uniti.
Gli individui erano eleggibili se avevano avuto almeno 3 attacchi di angioedema ereditario negli ultimi 93 giorni, non erano in terapia profilattica e avevano accesso e la capacità di auto-somministrarsi un trattamento per attacco convenzionale.
Nella parte 1 dello studio, ai partecipanti è stata somministrata una singola dose orale in aperto da 600 mg di Sebetralstat per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica della dose.
La parte 2 era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due sequenze, a due periodi; i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla sequenza 1, in cui è stata somministrata una singola dose di 600 mg di Sebetralstat per trattare il primo attacco e una seconda dose di placebo per trattare il secondo attacco, o alla sequenza 2, in cui è stato somministrato placebo a trattare il primo attacco e poi 600 mg di Sebetralstat per trattare il secondo attacco.
I partecipanti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era il tempo di utilizzo del trattamento di attacco convenzionale entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco in studio, che è stato valutato in tutti i partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale al trattamento e che hanno ricevuto il farmaco in studio per due attacchi durante la parte 2 dello studio.
La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, a partire dalla parte 1.
Tra luglio 2019 e dicembre 2020, 84 persone sono state sottoposte a screening e 68 sono state arruolate nella parte 1 e hanno ricevuto Sebetralstat ( età media 38.3 anni, 37, 54%, erano donne, 31, 46%, erano uomini, 68, 100%, erano bianchi ). 42 dei 68 partecipanti ( 62% ) hanno completato le valutazioni farmacocinetiche.
Sebetralstat è stato rapidamente assorbito, con una concentrazione plasmatica media geometrica di 501 ng/ml a 15 minuti.
In un sottogruppo di partecipanti ( n=6 ), i campioni di plasma ottenuti da 15 minuti a 4 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio avevano una protezione quasi completa dalla generazione stimolata ex vivo di callicreina plasmatica e dalla scissione del chininogeno ad alto peso molecolare.
Nella parte 2, tutti i 68 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale alla sequenza 1 ( n=34 ) o alla sequenza 2 ( n=34 ).
53 dei 68 partecipanti ( 78% ) hanno trattato 2 attacchi ( 25, 74%, nel gruppo sequenza 1 e 28, 82%, nel gruppo sequenza 2 ).
Il tempo di utilizzo del trattamento convenzionale entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco in studio è risultato significativamente più lungo con Sebetralstat rispetto al placebo ( al quartile 1: più di 12 ore vs 8.0 ore; P=0.0010 ).
Non ci sono stati eventi avversi gravi o interruzioni correlate a eventi avversi.
La somministrazione orale di Sebetralstat è risultata ben tollerata e ha portato a una rapida soppressione dell'attività della callicreina plasmatica, con conseguente aumento del tempo di utilizzo del trattamento di attacco convenzionale e un più rapido sollievo dai sintomi rispetto al placebo.
Sulla base di questi risultati, è stato avviato uno studio di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di due livelli di dose di Sebetralstat nei partecipanti adolescenti e adulti con angioedema ereditario. ( Xagena2023 )
Aygören-Pürsün E et al, Lancet 2023; 401: 458-469
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