L'atrofia muscolare spinale di tipo 1 è una malattia neuromuscolare rara e progressiva causata da bassi livelli della proteina SMN.
Risdiplam ( Evrysdi ) è una piccola molecola somministrata per via orale che modifica lo splicing del pre-mRNA ( RNA messaggero immaturo ) di SMN2 e aumenta i livelli di proteina SMN funzionale.
Sono stati riportati i risultati della Parte 1 di uno studio in aperto di fase 2-3, in due Parti, di Risdiplam in bambini da 1 a 7 mesi di età che presentavano atrofia muscolare spinale di tipo 1, che è caratterizzata dal fatto che il bambino non raggiunge la capacità di sedersi senza supporto.
Gli esiti primari erano la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica ( inclusa la concentrazione della proteina SMN nel sangue ) e la selezione della dose di Risdiplam per la Parte 2 dello studio.
Gli endpoint esplorativi includevano la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi.
Sono stati arruolati un totale di 21 bambini. 4 bambini erano in una coorte a basso dosaggio e sono stati trattati con una dose finale al mese 12 di 0.08 mg di Risdiplam per kg di peso corporeo al giorno, e 17 erano in una coorte ad alto dosaggio e sono stati trattati con una dose finale al mese 12 di 0.2 mg per kg al giorno.
Le concentrazioni di proteina SMN mediane al basale nel sangue erano 1.31 ng per millilitro nella coorte a basso dosaggio e 2.54 ng per millilitro nella coorte ad alto dosaggio; a 12 mesi, i valori mediani sono aumentati a 3.05 ng per millilitro e 5.66 ng per millilitro, rispettivamente, che rappresentavano una mediana di 3.0 volte e 1.9 volte i valori basali nelle coorti a basso dosaggio e ad alto dosaggio, rispettivamente.
Gli eventi avversi gravi hanno incluso polmonite, infezione delle vie respiratorie e insufficienza respiratoria acuta.
Al momento della pubblicazione dello studio, 4 bambini erano morti per complicazioni respiratorie.
7 neonati nella coorte ad alto dosaggio e nessun bambino nella coorte a basso dosaggio sono stati in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi.
La dose più alta di Risdiplam ( 0.2 mg per kg al giorno ) è stata selezionata per la Parte 2 dello studio.
Nei neonati con atrofia muscolare spinale di tipo 1, il trattamento con Risdiplam orale ha portato a una maggiore espressione della proteina SMN funzionale nel sangue. ( Xagena2021 )
Baranello G et al, N Engl J Med 2021; 384: 915-923
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