Replagal ( Agalsidasi alfa ) è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry ( carenza di alfa-galattosidasi A ).
La malattia di Fabry è un’alterazione del metabolismo dei glicosfingolipidi provocata dalla riduzione dell’attività dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, che determina l’accumulo del glicosfingolipide substrato di tale enzima denominato globotriaosilceramide ( Gb3 o GL-3, anche noto come ceramide triesoside, CTH ).
Agalsidasi alfa catalizza l’idrolisi della Gb3, staccando il residuo terminale di galattosio dalla molecola.
Il trattamento con l’enzima ha dimostrato di ridurre l’accumulo della Gb3 in molte tipologie cellulari dell’organismo, comprese le cellule endoteliali e parenchimali.
Agalsidasi alfa viene prodotta in linee cellulari umane per ottenere un enzima caratterizzato da un profilo di glicosilazione umano in grado di influenzare la captazione dei recettori per il mannosio-6-fosfato presenti sulla superficie delle cellule bersaglio.
La dose da 0.2 mg/kg ( infusa nell’arco di 40 minuti ) è stata selezionata per gli studi clinici di registrazione per saturare temporaneamente la capacità dei recettori per il mannosio-6-fosfato di internalizzare Agalsidasi alfa nel fegato e permettere
la distribuzione dell’enzima a tessuti di altri organi rilevanti.
I dati sui pazienti indicano che, per ottenere una risposta farmacodinamica, la dose deve essere quantomeno pari a 0.1 mg/kg.
La sicurezza e l’efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco, placebo-controllati, per estensione in aperto, che hanno incluso 40 pazienti con diagnosi positiva per la malattia di Fabry formulata sulla base di evidenze cliniche e biochimiche.
Ai pazienti è stata somministrata la dose consigliata di 0.2 mg/kg di Replagal. Venticinque pazienti hanno completato il primo studio e sono entrati nello studio di estensione.
Dopo 6 mesi di terapia, tra i pazienti sottoposti a trattamento con Replagal si è registrata una significativa riduzione del dolore,
rispetto ai pazienti trattati con placebo ( p=0.021 ), misurata in base alla Brief Pain Inventory ( una scala convalidata di misura del dolore ), alla quale si è accompagnata una significativa diminuzione dell’uso su base cronica di analgesici contro il dolore neuropatico e del numero di giorni di terapia con analgesici.
In studi successivi, su pazienti maschi e di età maggiore di 7 anni in età pediatrica, dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal, è stata osservata una riduzione del dolore rispetto alle condizioni basali prima del trattamento.
In 9 pazienti questa riduzione del dolore si è mantenuta nei 4 anni di terapia con Replagal ( pazienti di età 7 – 18 anni ).
Il trattamento con Replagal per 12-18 mesi ha comportato un miglioramento della qualità di vita, misurata con strumenti validati.
Dopo 6 mesi di terapia, Replagal ha stabilizzato la funzionalità renale, rispetto alla riduzione osservata nei pazienti in trattamento con placebo. L’esame bioptico del rene nei pazienti in trattamento con Replagal ha evidenziato un significativo incremento dei glomeruli normali e una significativa riduzione dei glomeruli caratterizzati da ispessimento del mesangio, contrariamente a quanto osservato nei pazienti del gruppo placebo.
Dopo una terapia di mantenimento della durata variabile da 12 a 18 mesi, Replagal ha migliorato la funzionalità renale, come dimostrato dalla misurazione della velocità di filtrazione glomerulare basata sull’azione dell’inulina, di 8.7 ± 3.7 ml/min ( p=0.030 ).
Un trattamento più prolungato ( 48-54 mesi ) ha determinato la stabilizzazione della velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti di sesso maschile con velocità di filtrazione glomerulare normale all’ingresso ( maggiore o uguale a 90 ml/min/1.73 m
2 ) e con disfunzione renale da lieve a moderata ( GFR da 60 a meno di 90 ml/min/1.73 m2 ) e un rallentamento del
tasso di declino della funzione renale e della progressione verso la nefropatia terminale nei pazienti di sesso maschile con malattia di Fabry con disfunzione renale più grave ( GFR da 30 a meno di 60 ml/min/1.73 m2 ).
In un secondo studio, quindici pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra hanno terminato uno studio placebo-controllato di 6 mesi e sono entrati nello studio di estensione.
Il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della massa del ventricolo sinistro pari a 11.5 g, come evidenziato dall’immagine a risonanza magnetica, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un aumento dello stesso parametro di 21.8 g.
Nel primo studio condotto su 25 pazienti, inoltre, l’uso di Replagal ha determinato una significativa riduzione della massa cardiaca, dopo una terapia di mantenimento di durata variabile da 12 a 18 mesi ( p inferiore a 0.001 ).
L’uso di Replagal è inoltre apparso associato a un miglioramento della contrattilità del miocardio, a una riduzione della durata
media del QRS e a una concomitante diminuzione dello spessore del setto all’esame ecocardiografico.
Per due pazienti affetti da blocco di branca destro durante lo studio, l’ECG si è normalizzato in seguito alla terapia con Replagal.
Successivi studi in aperto hanno dimostrato una riduzione significativa della massa del ventricolo sinistro all’ecocardiogramma rispetto ai livelli iniziali, nei pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal.
Alle riduzioni della massa del ventricolo sinistro osservate all’ecocardiogramma in pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal si è associato un miglioramento importante dei sintomi secondo la classe NYHA e la classe CCS nei pazienti con malattia di Fabry e scompenso cardiaco grave o sintomi anginosi al basale.
Rispetto alla somministrazione di placebo, il trattamento con Replagal produce anche una riduzione dei depositi di Gb3. Dopo i primi 6 mesi di terapia, le diminuzioni medie misurate nel plasma e nel sedimento urinario, nonché nelle biopsie epatiche, renali e cardiache, sono risultate comprese tra il 20 e il 50%. Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 18 mesi, è stata osservata una riduzione del 50-80% nel plasma e nel sedimento urinario.
Gli effetti metabolici erano inoltre associati a un aumento ponderale clinicamente significativo, a un’aumentata sudorazione e a una maggiore energia.
In accordo con l’attività terapeutica di Replagal, il trattamento enzimatico ha ridotto l’accumulo di Gb3 in molte tipologie cellulari, quali le cellule glomerulari, tubulari epiteliali e capillari endoteliali del rene ( le cellule capillari endoteliali cardiache e cutanee non sono state esaminate ), nonché i miociti cardiaci.
Nei pazienti maschi con malattia di Fabry in età pediatrica il Gb3 plasmatico si è ridotto del 40-50% dopo 6 mesi di terapia con Replagal 0.2 mg/kg, e in 11 pazienti tale riduzione si è mantenuta dopo un totale di 4 anni di trattamento.
Popolazione pediatrica
Nei pazienti maschi di età uguale o superiore a 7 anni con malattia di Fabry l’iperfiltrazione può essere la prima manifestazione del coinvolgimento del rene nella malattia.
Entro 6 mesi dall’inizio della terapia con Replagal è stata osservata la riduzione dei valori di filtrazione glomerulare stimata ( eGFR ) superiori al normale. In questo sottogruppo, dopo un anno di trattamento con Agalsidasi alfa alla dose di 0.2 mg/kg a settimane
alterne, i livelli di velocità di filtrazione glomerulare stimata elevati in misura anomala sono scesi da 143.4 ± 6.8 a 121.3 ±
5.6 mL/min/1.73 m2 e si sono stabilizzati nel range normale durante 4 anni di terapia con Replagal alla dose di 0.2 mg/kg, analogamente ai livelli di eGFR per il gruppo che non-presentava iperfiltrazione.
Nei pazienti di sesso maschile in età pediatrica di età uguale o superiore a 7 anni, in 15 ragazzi la variabilità della frequenza cardiaca è risultata anomala al basale ed è migliorata dopo 6 mesi di terapia con Replagal.
In 9 ragazzi il miglioramento si è mantenuto per 6.5 anni di terapia con Replagal alla dose di 0.2 mg/kg nell’ambito di uno studio di estensione a lungo termine in aperto.
In 9 ragazzi con massa ventricolare sinistra indicizzata per l’età 2.7 risultata nella norma per i bambini ( inferiore a 39 g/m2.7 nei maschi ) al basale, la massa del ventricolo sinistro si è mantenuta stabile a livelli inferiori la soglia di ipertrofia ventricolare
sinistra per i 6.5 anni di trattamento.
In un secondo studio, in 14 pazienti di età uguale o superiore ai 7 anni, i dati relativi alla variabilità della frequenza cardiaca sono risultati in linea con precedenti studi.
In questo studio solo un paziente presentava ispessimento del ventricolo sinistro al basale che si è mantenuto stabile nel tempo.
Per i pazienti di età compresa tra 0 e 7 anni i pochi dati disponibili non hanno indicato problematiche specifiche di sicurezza.
Studio su pazienti passati dal trattamento con Agalsidasi beta ad Agalsidasi alfa
In uno studio in aperto, non-controllato, 100 pazienti [ ( naïve ( n=29 ) o trattati in precedenza con Agalsidasi beta e passati ad Agalsidasi alfa ( n=71 ) ] sono stati trattati per un periodo fino a 30 mesi.
L’analisi ha dimostrato che gli eventi avversi seri hanno interessato il 39.4% dei pazienti passati da Agalsidasi beta ad Agalsidasi alfa rispetto al 31.0% dei pazienti naïve al trattamento prima dell’ingresso nello studio.
I pazienti passati da Agalsidasi beta ad Agalsidasi alfa presentavano un profilo di sicurezza in linea con quello osservato in altre esperienze cliniche.
Reazioni da infusione sono state osservate in 9 pazienti naïve al trattamento ( 31.0% ) rispetto a 27 pazienti passati ad Agalsidasi alfa ( 38.0% ).
Studio su vari regimi posologici
In uno studio randomizzato in aperto non sono emerse differenze statisticamente significative tra pazienti adulti trattati per 52 settimane con 0.2 mg/kg per via endovenosa a settimane alterne ( n=20 ) e pazienti trattati con 0.2 mg/kg a settimana ( n=19 ) per l’endpoint della massa del ventricolo sinistro al basale o altri endpoint ( stato funzionale cardiaco, funzionalità renale e attività farmacodinamica ).
In ciascun gruppo di trattamento, la massa ventricolare sinistra è rimasta stabile per l’intero periodo di trattamento dello studio.
L’incidenza complessiva di gravi eventi avversi per gruppo di trattamento non ha indicato evidenti effetti del regime posologico sul profilo delle gravi reazioni avverse dei differenti gruppi.
Immunogenicità
Non si è evidenziata alcuna correlazione degli anticorpi anti-Agalsidasi alfa con effetti clinicamente significativi sulla sicurezza ( es. reazioni all'infusione ) o sull’efficacia. ( Xagena2016 )
Fonte: EMA, 2016
MalRar2016 Med2016 Endo2016 Farma2016
