GNAS codifica per la proteina G-alfa-s ( subunità alfa della proteina G stimolatrice ), che media la segnalazione del recettore accoppiato alla proteina G ( GPCR ).
Le mutazioni di GNAS causano ritardo dello sviluppo, bassa statura e anomalie scheletriche in una sindrome chiamata osteodistrofia ereditaria di Albright.
A causa dell'imprinting, le mutazioni sull'allele materno causano anche obesità e resistenza agli ormoni ( pseudoipoparatiroidismo ).
È stato eseguito il sequenziamento dell'esoma e il risequenziamento mirato in 2.548 bambini che presentavano obesità grave e sono stati identificati inaspettatamente 22 portatori di mutazioni GNAS.
Si è studiato se l'effetto delle mutazioni GNAS sulla segnalazione del recettore della melanocortina 4 ( MC4R ) fosse associato all'obesità e se lo spettro clinico variabile nei pazienti potesse essere spiegato dai risultati dei test molecolari.
Quasi tutte le mutazioni GNAS hanno compromesso la segnalazione di MC4R.
In totale 6 su 11 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni presentavano una crescita ridotta.
In questi pazienti, le mutazioni hanno interrotto la segnalazione del recettore dell'ormone che rilascia l'ormone della crescita ( GHRH ), ma la crescita non è stata influenzata nei portatori di mutazioni che non hanno influenzato questa via di segnalazione ( punteggio medio di deviazione standard per l'altezza, -0.90 vs 0.75, rispettivamente; P=0.02 ).
Solo 1 dei 10 pazienti che hanno raggiunto l'altezza finale prima o durante lo studio aveva una bassa statura.
Le mutazioni GNAS che hanno alterato la segnalazione del recettore della tireotropina sono state associate a ritardo dello sviluppo e a livelli di tireotropina più elevati ( media 8.4 mUI per litro ) rispetto a quelle di 340 bambini gravemente obesi che non avevano mutazioni GNAS ( 3.9 mUI per litro; P=0.004 ).
Poiché le mutazioni patogene possono manifestarsi solo con l'obesità, lo screening dei bambini con obesità grave per il deficit di GNAS può consentire una diagnosi precoce, migliorare gli esiti clinici e gli agonisti della melanocortina possono aiutare nella perdita di peso.
Le mutazioni GNAS identificate mediante test genetici imparziali influenzano in modo differenziale le vie di segnalazione GPCR che contribuiscono all'eterogeneità clinica.
Le malattie monogeniche sono clinicamente più variabili di quanto suggeriscano le loro descrizioni classiche. ( Xagena2021 )
Mendes de Oliveira E et al, N Engl J Med 2021; 385: 1581-1592
Endo2021 MalRar2021 Med2021
