Nella sindrome renale di Fanconi, la disfunzione nelle cellule prossimali dei tubuli porta a perdite renali di acqua, elettroliti e nutrienti a basso peso molecolare.
Per la maggior parte dei tipi isolati di sindrome di Fanconi, la causa genetica e il difetto sottostante restano ignoti.
Uno studio ha caratterizzato dal punto di vista clinico e genetico i membri di una famiglia di razza nera di cinque generazioni con sindrome di Fanconi isolata autosomica dominante.
Sono stati effettuati analisi di linkage genomico, sequenziamento genico, valutazioni biochimiche e di biologia cellulare delle cellule dei tubuli renali prossimali, studi in topi knockout e valutazioni funzionali dei mitocondri.
Le urine sono state studiate con l’uso di spettroscopia protonica con risonanza magnetica nucleare ( 1H-NMR ).
Il fenotipo di questa sindrome di Fanconi familiare è risultato correlato a un singolo locus sul cromosoma 3q27, dove una mutazione missense in eterozigosi di EHHADH segregava con la malattia.
La mutazione p.E3K ha creato un nuovo dominio target mitocondriale nella porzione N-terminale di EHHADH, un enzima coinvolto nella ossidazione perossisomale degli acidi grassi ed espresso nei tubuli prossimali.
Studi di immunofluorescenza hanno mostrato un mistargeting di EHHADH mutato a livello mitocondriale.
Studi sulle cellule tubulari prossimali hanno svelato una fosforilazione ossidativa mitocondriale difettosa e difetti nel trasporto di fluidi e analoghi del glucosio attraverso l’epitelio.
La spettroscopia protonica con risonanza magnetica nucleare ha mostrato elevati livelli di metaboliti mitocondriali nelle urine dei membri della famiglia affetti dalla malattia.
Topi knockout per Ehhadh non hanno mostrato anomalie nelle cellule tubulari renali, un’osservazione che indica una natura dominante negativa della mutazione piuttosto che una aploinsufficienza.
In conclusione, il legame errato di EHHADH perossisomale porta alla alterazione del metabolismo dei mitocondri e causa la sindrome renale di Fanconi; ciò indica un ruolo centrale dei mitocondri nella funzione dei tubuli prossimali.
L’effetto negativo dominante del mistargeting della proteina si aggiunge allo spettro dei meccanismi monogenici della sindrome di Fanconi.
Klootwijk ED et al, N Engl J Med 2014; 370: 129-138
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