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La terapia genica nei bambini con deficit di AADC con AGIL-AADC porta alla produzione di dopamina de novo e al miglioramento sostenuto dello sviluppo motorio in 5 anni


L'obiettivo di uno studio è stato quello di determinare se la somministrazione di AGIL-AADC sia in grado di aumentare l'attività della decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici ( AADC ) nel putamen, e la produzione della dopamina in modo da migliorare la funzione neurologica e l'attività motoria.

Il deficit di AADC è un raro disturbo genetico della sintesi dei neurotrasmettitori nei bambini.
L'enzima AADC è responsabile della fase finale di decarbossilazione per produrre dopamina e serotonina. La dopamina è un neurotrasmettitore chiave nello striato per la funzione motoria.
I bambini con grave carenza di AADC non riescono a raggiungere le tappe dello sviluppo motorio.

AGIL-AADC è un virus adeno-associato ricombinante contenente il DNA complementare ( cDNA ) umano che codifica per l'enzima AADC.

Studi clinici a singolo braccio, in aperto, di AGIL-AADC rispetto alla coorte di storia naturale sono stati condotti presso un singolo Centro a Taiwan ( National Taiwan University Children Hospital ).

Bambini con grave carenza di AADC hanno ricevuto una dose totale di 1.8 × 10(11) vg di AGIL-AADC come infusioni stereotassiche intraputaminali bilaterali durante una singola sessione operatoria.

L'età di 18 soggetti variava da 21 mesi a 8.5 anni al momento della somministrazione di AGIL-AADC.

Al basale nessun bambino aveva sviluppato il pieno controllo della testa, di sedersi da solo o di stare in piedi, coerentemente con la coorte pubblicata di storia naturale di 82 pazienti con grave deficit di AADC che non hanno mai raggiunto queste tappe dello sviluppo motorio nel corso della propria vita.

Dei 18 soggetti trattati con AGIL-AADC, 15 hanno ora hanno due anni e 7 cinque anni dopo terapia genica.
I soggetti avevano evidenza di una produzione sostenuta di dopamina de novo mediante imaging PET con 18F-DOPA.

Rispetto alla coorte di storia naturale, dopo la somministrazione di AGIL-AADC 5 pazienti su 15 hanno ottenuto il pieno controllo della testa ( p inferiore a 0.0001 ); 4 su 5 hanno potuto sedersi senza assistenza ( p=0.0004 ) e un soggetto iha ottenuto di stare in piedi con supporto a 2 anni.

Dopo cinque anni 4 pazienti su 7 hanno ottenuto il pieno controllo della testa e di sedersi senza assistenza ( p inferiore a 0.0001 ) e 2 su 7 di stare in piedi con il supporto ( p=0.0054 ).

Gli eventi avversi, in generale, sono stati associati allo stato generale della malattia.

In conclusione, la terapia genica con AGIL-AADC è una potenziale terapia per i pazienti con deficit di AADC per raggiungere e mantenere tappe di sviluppo motorio. ( Xagena2018 )

Chien YH et al, Neurology 2018; 90 ( 15 Supplement )

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