Sono state identificate le basi genetiche di una sindrome recessiva caratterizzata da focolai iperecogeni cerebrali prenatali, microcefalia congenita, displasia del mesencefalo ipotalamico, epilessia e profonda disabilità dello sviluppo globale mediante identificazione del gene responsabile per il sequenziamento dell'intero esoma e la mappatura della omozigosi.
10 pazienti da 4 famiglie palestinesi consanguinee hanno manifestato in utero focolai iperecogeni cerebrali, microcefalia e ritardo della crescita intrauterina.
Dopo la nascita, i pazienti avevano microcefalia progressiva grave, convulsioni neonatali e praticamente assenza di fasi fondamentali dello sviluppo.
L'imaging cerebrale ha rivelato masse displasiche allungate nella zona mesencefalo-ipotalamo-tratto ottico.
Il sequenziamento dell’intero esoma di un bambino affetto ha rivelato solo che PCDH12 c.2515C> T, p.R839X era omozigote nei probandi e cosegregato con la condizione della sua famiglia.
La frequenza allelica di PCDH12 p.R839X è inferiore a 0.00001 in tutto il mondo.
La genotipizzazione di PCDH12 p.R839X in altre 3 famiglie con bambini affetti ha prodotto una perfetta cosegregazione con il fenotipo ( probabilità per caso di 2.0 x 10-12 ).
La mappatura della omozigosi ha rivelato che PCDH12 p.R839X si trova nella più grande regione omozigote ( 11.7 MB ) condivisa da tutti i pazienti affetti.
La mutazione riduce l’espressione della trascrizione dell’84% ( P minore di 2.4 x 10-13 ).
PCDH12 è una protocaderina dell’endotelio vascolare che promuove l'adesione cellulare.
Anche le alterazioni della adesione endoteliale a causa di mutazioni di OCLN o JAM3 causano microcefalia congenita, calcificazioni intracraniche e profonda disabilità psicomotoria.
In conclusione, la perdita della funzione di PCDH12 porta a microcefalia congenita recessiva con profonda disabilità dello sviluppo.
Il fenotipo è simile alla sindrome di Aicardi-Goutières e alle infezioni uterine.
In casi con manifestazioni simili, ma nessuna evidenza di infezione, i risultati suggeriscono di considerare una ulteriore causa ulteriore, seppur rara, di microcefalia congenita. ( Xagena2016 )
Aran A et al, Neurology 2016; 86: 2016-2024
MalRar2016 Neuro2016 Med2016
