Givlaari ( Givosiran ) è indicato per il trattamento della porfiria epatica acuta ( AHP ) in
adulti e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni.
Givosiran è un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento ( siRNA ) che provoca la
degradazione dell’acido ribonucleico messaggero ( mRNA ) dell’acido aminolevulinico sintasi 1
( ALAS1 ) negli epatociti mediante interferenza con l’RNA, causando una riduzione dell’mRNA di
ALAS1 epatico indotto verso livelli normali. Ciò porta a livelli più bassi dei prodotti intermedi
neurotossici circolanti [ acido aminolevulinico ( ALA ) e porfobilinogeno ( PBG ) ], che rappresentano le principali cause di attacchi e altre manifestazioni della porfiria epatica acuta.
L’efficacia di Givosiran è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo, multinazionale, ENVISION.
Un totale di 94 pazienti con porfiria epatca acuta [ 89 pazienti con porfiria acuta intermittente ( AIP ), 2 pazienti con porfiria variegata ( VP ), 1 paziente con coproporfiria ereditaria ( HCP ) e 2 pazienti con nessuna mutazione identificata in un gene correlato alla porfiria ] sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee una volta al mese di Givosiran 2.5 mg/kg oppure placebo durante il periodo in doppio cieco della durata di 6 mesi.
I pazienti randomizzati a Givosiran includevano 46 pazienti con porfiria epatica acuta, 1 paziente con porfiria variegata e 1 paziente con coproporfiria ereditaria.
In questo studio i criteri di inclusione comprendevano un minimo di 2 attacchi di porfiria che richiedevano ricovero ospedaliero, visita medica urgente o somministrazione endovenosa di Emina a domicilio nei 6 mesi precedenti la partecipazione allo studio.
Durante lo studio era consentito l’uso di Emina per il trattamento degli attacchi acuti di porfiria.
L’età mediana dei pazienti nello studio ENVISION era di 37.5 anni ( intervallo 19 – 65 anni ); l’89.4% dei pazienti era di sesso femminile e il 77.7% era caucasico.
I bracci di trattamento erano bilanciati per la frequenza storica annualizzata di attacchi di porfiria ( frequenza mediana globale al basale di 8 all’anno ), la profilassi pregressa con Emina, l’uso di medicinali oppiacei e le misure dei sintomi cronici riferiti dal paziente tra gli attacchi.
La misura principale di efficacia era la frequenza annualizzata di attacchi ( AAR ) degli attacchi compositi di porfiria durante il periodo in doppio cieco di 6 mesi ed era formata da tre componenti: attacchi che richiedono ricovero ospedaliero, visita medica urgente o somministrazione per via endovenosa di Emina a domicilio.
La misura composita di efficacia è stata valutata come endpoint primario nei pazienti con porfiria acuta intermittente e come endpoint secondario nella popolazione globale di pazienti con porfiria epatica acuta.
Il trattamento con Givosiran ha portato a una significativa riduzione dell’AAR degli attacchi compositi di porfiria del 74% nei pazienti con porfiria acuta intermittente, rispetto al placebo.
Nei pazienti con porfiria epatica acuta si sono osservati risultati comparabili con una riduzione del 73%.
Risultati coerenti si sono osservati per ciascuno dei 3 componenti dell’endpoint di attacchi compositi di porfiria.
I risultati osservati durante 6 mesi si sono mantenuti fino al mese 12, con una AAR mediana ( Q1, Q3 ) di 0.0 ( 0.0; 3.5 ) osservata per pazienti che hanno continuato il dosaggio con Givosiran durante il periodo di estensione in aperto.
Givosiran ha ridotto gli attacchi di porfiria rispetto al placebo nei pazienti con porfiria epatica acuta in tutti i tre i sottogruppi prespecificati, inclusi età, sesso, razza, regione geografica, indice di massa corporea ( BMI ) al basale, uso profilattico pregresso di Emina, frequenza storica di attacchi, uso cronico pregresso di oppiacei in assenza di attacchi e presenza di sintomi cronici pregressi in assenza di attacchi.
Oltre al maggior miglioramento rispetto al basale del punteggio PCS di SF-12 rispetto ai pazienti
trattati con placebo al mese 6, si è osservata anche un’evidenza costante di effetto a favore di questo
medicinale per il dolore corporeo, il ruolo fisico e i domini funzionali sociali ma non per la salute
generale, il funzionamento fisico, il ruolo emotivo, la vitalità e i domini di salute mentale. ( Xagena2020 )
Fonte: EMA, 2020
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