L’atassia di Friedreich è una malattia degenerativa progressiva causata da deficit della proteina fratassina.
Ripetizioni GAA espanse all'interno dell’introne 1 del gene della fratassina ( FXN ) portano alla sua eterocromatinizzazione e al silenziamento trascrizionale.
Studi preclinici hanno dimostrato che l’inibitore dell'istone deacetilasi Nicotinamide ( Vitamina B3 ) può rimodellare l’eterocromatina patologica e aumentare l'espressione di FXN.
Uno studio ha valutato l'epigenetica e gli effetti neurologici e la sicurezza di alte dosi di Nicotinamide in pazienti con atassia di Friedreich.
In uno studio esplorativo, in aperto, di escalation ( aumento ) della dose, effettuato nel Regno Unito, a pazienti maschi e femmine di età a partire da 18 anni con atassia di Friedreich sono state date dosi singole ( fase 1 ) e dosi giornaliere ripetute di 2-8 g di Nicotinamide orale per 5 giorni ( fase 2 ) e 8 settimane ( fase 3 ).
Le dosi sono state progressivamente intensificate durante le fasi 1 e 2, con dosi massime tollerate utilizzate nella fase 3.
L'esito primario era la up-regolazione dell'espressione di fratassina.
Sono state anche valutate la sicurezza e la tollerabilità di Nicotinamide; è stata utilizzata la immunoprecipitazione della cromatina per studiare i cambiamenti nella struttura della cromatina nel locus del gene FXN ed è stato valutato l'effetto del trattamento con Nicotinamide sulle scale cliniche di atassia.
La Nicotinamide è stata generalmente ben tollerata; il principale evento avverso è stata la nausea, che nella maggior parte dei casi è stata lieve, correlata alla dose e si è risolta spontaneamente o dopo riduzione della dose, o con uso di farmaci antinausea, o entrambi.
La fase 1 ha mostrato una relazione dose-risposta per il cambiamento proporzionale nella concentrazione di proteina fratassina dal basale a 8 ore dopo la somministrazione, che è aumentata con l'aumentare della dose ( P=0.0004 ).
L’analisi bayesiana ha previsto che 3.8 g comporterebbero un aumento di 1.5 volte, e 7.5 g un raddoppio della concentrazione della proteina fratassina.
Le fasi 2 e 3 hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di 3.5-6 g ha prodotto una sostenuta e significativa ( P minore di 0.0001 ) up-regolazione della espressione della fratassina, accompagnata da una riduzione delle modifiche nella eterocromatina al locus FXN.
Le misurazioni cliniche non hanno mostrato variazioni significative.
La Nicotinamide è risultata associata a un miglioramento duraturo delle concentrazioni di fratassina nei portatori asintomatici durante 8 settimane di somministrazione quotidiana.
Sono necessarie ulteriori indagini sui benefici clinici a lungo termine di Nicotinamide e sulla sua capacità di migliorare la carenza di fratassina nella atassia di Friedreich. ( Xagena2014 )
Libri V et al, Lancet 2014;384:504-513
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