Alcaptonuria ( AKU ) è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene HGD ( omogentisato-1,2-diossigenasi ) che porta a deficit di attività enzimatica HGD.
E’in corso il Progetto DevelopAKUre per testare il Nitisinone ( Orfadin ) come trattamento specifico per contrastare l’alterazione del catabolismo fenilalanina-tirosina.
I ricercatori hanno analizzato il DNA di 40 pazienti con alcaptonuria arruolati in SONIA1, il primo studio del Progetto DevelopAKUre, e di 59 altri pazienti con alcaptonuria che erano stati inviati al laboratorio per la diagnostica molecolare.
I ricercatori hanno identificato 12 nuove varianti di DNA: una è stata identificata in pazienti dal Brasile ( c.557T>A ), Slovacchia ( c.500C>T ) e Francia ( c.440T>C ), tre in pazienti dall'India ( c.469 + 6T>C, c.650-85A>G, c.158G>A ), e sei in pazienti provenienti dall’Italia ( c.742A>G, c.614G>A, c.1057A>C, c.752G>A , c.119A>C, c.926G>T ).
In tal modo, il numero totale di potenziali varianti che possono causare alcaptonuria trovate in 380 pazienti, e che sono riportate nel database delle mutazioni del gene HGD, è ora di 129.
Utilizzando mCSM e DUET, approcci computazionali basati sulla struttura delle proteine in 3D, le nuove varianti missenso sono ritenute influenzare l'attività dell'enzima attraverso tre meccanismi: diminuzione di stabilità dei singoli protomeri, rottura delle interazioni protomero-protomero o modifica dei residui nella regione del sito attivo.
In Italia sono finora noti circa 60 casi di alcaptonuria, e le analisi del DNA sono state effettuate su 34 di loro.
In questo gruppo, sono state descritte 26 diverse varianti di HGD che influenzano la funzione, indicando l’esistenza di una eterogeneità piuttosto elevata.
Dodici di queste varianti sembrano essere specifiche per l'Italia. ( Xagena2015 )
Nemethova M et al, Eur J Hum Genet 2015; Epub ahead of print
Endo2015 MalRar2015 Med2015
