Il disturbo da carenza di CDKL5 ( CDD ) è un'encefalopatia rara, dello sviluppo ed epilettica, legata al cromosoma X, caratterizzata da grave compromissione dello sviluppo globale e convulsioni che possono iniziare nei primi mesi dopo la nascita e sono spesso refrattarie al trattamento.
Il Ganaxolone, uno steroide neuroattivo sperimentale, ha ridotto la frequenza delle crisi in uno studio di fase 2 in aperto che ha incluso pazienti con disturbo da deficit di CDKL5.
Sono state valutate ulteriormente l'efficacia e la sicurezza del Ganaxolone nei pazienti con epilessia refrattaria associata a disturbo CDD.
Nella fase in doppio cieco di questo studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, condotto in 39 ambulatori in 8 Paesi ( Australia, Francia, Israele, Italia, Polonia, Russia, Regno Unito e Stati Uniti ), i pazienti erano idonei se avevano un'età compresa tra 2 e 21 anni con variante CDKL5 patogena o probabilmente patogena e almeno 16 crisi convulsive motorie maggiori ( definite come toniche bilaterali, toniche-cloniche generalizzate, cloniche bilaterali, atoniche o da focali a toniche-cloniche bilaterali ) per 28 giorni in ogni periodo di 4 settimane di un periodo storico di 8 settimane.
Dopo un periodo di riferimento prospettico di 6 settimane, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ganaxolone per via enterale aggiuntivo oppure placebo enterale aggiuntivo corrispondente ( dose massima 63 mg/kg al giorno per pazienti di peso inferiore o uguale a 28 kg o 1.800 mg/die per pazienti di peso superiore a 28 kg ) per 17 settimane.
L'endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale della frequenza mediana delle crisi motorie maggiori a 28 giorni dal periodo basale alla fase in doppio cieco a 17 settimane ed è stato analizzato in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio e per i quali erano disponibili i dati di riferimento.
La sicurezza ( confrontata descrittivamente tra i gruppi ) è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio.
Tra il 2018 e il 2020, 114 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità, di cui 101 ( età mediana 6 anni ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ganaxolone ( n=50 ) o placebo ( n=51 ).
Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio, ma la frequenza delle crisi per un paziente nel gruppo Ganaxolone non è stata registrata al basale e quindi l'endpoint primario è stato analizzato in una popolazione di 100 pazienti.
C'è stata una variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi motorie maggiori a 28 giorni pari a -30.7% nel gruppo Ganaxolone e di -6.9% nel gruppo placebo ( P=0.0036 ).
La stima di Hodges-Lehmann della differenza mediana nelle risposte al Ganaxolone rispetto al placebo è stata di -27.1%.
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 43 su 50 pazienti ( 86% ) nel gruppo Ganaxolone e in 45 su 51 pazienti ( 88% ) nel gruppo placebo.
Sonnolenza, piressia e infezioni del tratto respiratorio superiore si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti nel gruppo Ganaxolone e più frequentemente rispetto al gruppo placebo.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 6 pazienti ( 12% ) nel gruppo Ganaxolone e in 5 pazienti ( 10% ) nel gruppo placebo.
2 pazienti ( 4% ) nel gruppo Ganaxolone e 4 ( 8% ) nel gruppo placebo hanno interrotto lo studio.
Non ci sono stati decessi nella fase in doppio cieco.
Il Ganaxolone ha ridotto significativamente la frequenza delle crisi associate a disturbo da deficit di CDKL5 rispetto al placebo, ed è stato generalmente ben tollerato.
I risultati hanno indicato un potenziale beneficio del trattamento con Ganaxolone.
Il trattamento a lungo termine è in fase di valutazione nella fase di estensione in aperto di questo studio. ( Xagena2022 )
Pestana Knight EM et al, Lancet Neurology 2022; 21: 417-427
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