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Inibizione della callicreina plasmatica nella profilassi per angioedema ereditario


L'angioedema ereditario con deficit di inibitore C1 è caratterizzato da episodi di gonfiore ricorrente e imprevedibile causati dalla generazione incontrollata di callicreina del plasma e dall'eccessivo rilascio di bradichinina derivante dalla scissione di un chininogeno ad alto peso molecolare.

Lanadelumab ( DX-2930 ) è un nuovo inibitore della callicreina potenzialmente adatto al trattamento profilattico dell’angioedema ereditario con deficit di inibitore C1.

È stato condotto uno studio di fase 1b, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo e con dosi crescenti.
Pazienti con angioedema ereditario con deficit di inibitore C1 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Lanadelumab ( 24 pazienti ) oppure placebo ( n=13 ), in due somministrazioni a 14 giorni di distanza.

I pazienti assegnati a Lanadelumab sono stati arruolati in gruppi di dosi sequenziali: dose totale di 30 mg ( n=4 ), 100 mg ( n=4 ), 300 mg ( n=5 ) o 400 mg ( n=11 ).

Il profilo farmacodinamico di Lanadelumab è stato valutato misurando i livelli plasmatici di chininogeno ad alto peso molecolare clivato e l'efficacia è stata valutata con il tasso di attacchi di angioedema durante un periodo prestabilito ( dal giorno 8 al giorno 50 ) nei gruppi a 300 mg e 400 mg rispetto al gruppo placebo.

Nessuna interruzione è avvenuta a causa di eventi avversi, eventi avversi gravi o decessi nei pazienti che hanno ricevuto Lanadelumab.
Gli eventi avversi più comuni che sono emersi durante il trattamento sono stati attacchi di angioedema, dolore nel sito di iniezione e mal di testa.
Sono stati osservati incrementi proporzionali alla dose delle concentrazioni sieriche di Lanadelumab; l'emivita media è stata di circa 2 settimane.

Lanadalumab a una dose di 300 mg o 400 mg di riduzione ha ridotto il clivaggio di chininogeno ad alto peso molecolare nel plasma dei pazienti con angioedema ereditario con deficit di inibitore C1 a livelli prossimi a quelli dei pazienti senza il disturbo.

Dal giorno 8 al giorno 50, i gruppi con 300 mg e 400 mg hanno manifestato, rispettivamente, il 100% e 88% di attacchi in meno rispetto al gruppo placebo.
Tutti i pazienti nel gruppo da 300 mg e l'82% dei pazienti ( 9 su 11 ) nel gruppo da 400 mg erano liberi dagli attacchi.

In conclusione, in questo piccolo studio, la somministrazione di Lanadelumab ai pazienti con angioedema ereditario con deficit di inibitore C1 ha ridotto il clivaggio del chininogeno ad alto peso molecolare e gli attacchi di angioedema. ( Xagena2017 )

Banerji A et al, N Engl J Med 2017; 376: 717-728

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